背景及概述
吡啶是苯环上一个碳原子被氮原子取代后所形成的六元杂环化合物。4-氯甲基吡啶盐酸盐作为化学工业品，是生产高附加值精细化工产品的重要有机原料，广泛应用于医药、农药、染料、香料、饲料添加剂、食品添加剂、橡胶助剂及合成材料等领域。4-氯甲基吡啶盐酸盐是制备木质纤维素漂白剂的重要中间体。因其结构与一些新型抗消化性溃疡药物如奥美拉唑、兰索拉唑的吡啶中间体结构相似，以4-氯甲基吡啶盐酸盐作为药物中间体设计研发新型ATP酶抑制剂已成为该类新药研究的一个重要方向。
制备
4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成。专利报道[1]采用对甲基吡啶为起始原料。经还原、氧化得4-甲基吡啶-N-氧化物。再经乙氧基化及氯代得到。笔者以4-甲基吡啶为起始原料，经N-氧化、水解、卤代等步骤合成目标化合物4-氯甲基吡啶盐酸盐。该法具有操作便、原料易得、成本低等优点，适宜于工业化生产。目前国内尚未见该中间体的生产及合成路线报道。4-氯甲基吡啶盐酸盐合成反应式如下图：
图1 4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成反应式
实验操作：
4-甲基吡啶-N-氧化物的制备
将39mL(0．4mol)4-甲基呲啶、63 mL的30％的过氧化氢溶液。190 mL冰醋酸加入到500 mL三颈瓶中，控温80-90℃回流12 h。再补加12mL过氧化氢溶液，于80-90℃继续回流反应12 h。减压浓缩回收乙酸，剩余物为黄色液体，用30％的氢氧化钠水溶液调pH值至13左右。用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥。次日。滤出干燥剂，减压浓缩，稍冷固化，析出白色固体。用乙醚洗，真空干燥。得产品36．65 g，收率82．2％。
4-羟甲基吡啶的制备
将9．15 g(0．06mol)化合物4-甲基吡啶-N-氧化物加入到100mL二颈瓶中。加入60mL醋酐。并滴加2滴浓硫酸。于110℃反应5 h。溶液由黄色变为深棕色。减压回收除去醋酐。将所得产品置于100mL二颈瓶中，加入10％盐酸60mL回流2 h。冷却。用饱和碳酸钠溶液调pH值为9～10，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。次日。滤除干燥剂，浓缩得棕色油状物，冷却析晶，用乙醚洗，得白色固体6．28 g，收率68．6％。
4-氯甲基吡啶盐酸盐的制备
在干燥的100 mL反应瓶中加入4-羟甲基吡啶和无水硫酸钠干燥过的二氯甲烷50mL，于-10℃搅拌下缓慢滴加二氯亚砜7．5 mL，室温反应2 h，眦检测，反应完全后。减压除净二氯亚砜，得棕色油状物，放入冰箱冷冻。有白色晶体析出，加少量丙酮，用钢铲搅拌得灰白色固体。干燥。用乙醚和异丙醇混和液进行重结晶。得灰白色晶体2．76 g，收率49．7％。
结果与讨论
4-羟甲基吡啶的制备是分两步完成的。先是醋酐与吡啶4-位甲基发生亲核取代反应生成4-乙氧基吡啶-N-氧化物中间体，然后在酸性条件下水解得到4-羟甲基吡啶。
4-氯甲基吡啶盐酸盐的制备。文献报道氯代反应在50℃条件下进行反应，但所得产品为黑色油状物，很难析晶。改为冰盐浴-10℃下滴加二氯亚砜。然后室温反应。所得产品易析晶且收率提高。且二氯亚砜与原料物质量比应大于2：1，否则产物成盐不完全。用乙醚和异丙醇混和液代替丙酮重结晶溶剂，室温放置析晶，效果较好。
结论
以对甲基吡啶为起始原料，经N-氧化反应、水解反应及氯代反应制备目标化合物4-氯甲基吡啶盐酸盐。该制备工艺具有操作便、原料易得、成本低等优点，适宜于工业化生产。
参考文献
[1]US2003/195363 A1, 2003 ;