背景及概述[1]
泰妙菌素是十大兽用抗生素之一，其抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对金黄色葡萄球菌、链球菌、支原体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪密螺旋体痢疾等有较强的抑制作用；对支原体的作用强于大环内酯类药物。泰妙菌素在动物体内吸收迅速， 血药浓度高，体内分布广，且残留较低。它主要被用于防治鸡慢性呼吸道病、猪支原体肺炎、 放线菌性胸膜肺炎和密螺旋体性痢疾等。在低剂量使用时，可以促进动物生长，提高饲料利 用率。该药已在全球广泛使用，并被推荐为控制猪支原体感染的首选药物，市场需求量大。
合成方法[1]
CN201510231192.1提供一种环境友好、成本低、操作简便的泰妙菌素合成方法。
1、向对甲基苯磺酸截短侧耳素酯(B)的甲基异丁基酮溶液中加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯摩尔量1.0～1.3倍的硫脲，50～100℃反应0.5～3小时，再加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯摩尔量0.05～0.5倍的焦亚硫酸钠和质量0.5～2倍的蒸馏水，50～100℃反应 0.5～3小时，除去水层，得硫代截短侧耳素(D)的甲基异丁基酮溶液，其反应路线如下所示：
2、向步骤1得到的硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶液中加入二乙氨基乙烷衍生 物的盐(E)、碱和蒸馏水，其中二乙氨基乙烷衍生物的盐、碱的加入量分别为步骤1中对甲基 苯磺酸截短侧耳素酯摩尔量的1.0～1.4倍、0.5～3.0倍，蒸馏水的加入量为步骤1中对甲基苯磺酸截短侧耳素酯质量的0.5～4倍，20～100℃反应0.5～4小时，除去水层，减压浓缩至 干，得到泰妙菌素(A)，其反应路线如下所示：
上述步骤2中，所述的二乙氨基乙烷衍生物的盐为二乙氨基乙烷衍生物的盐酸盐、 氢溴酸盐或硫酸氢盐，具体如二乙氨基乙烷衍生物的盐为2-二乙氨基-1-氯乙烷盐酸盐、2- 二乙氨基-1-溴乙烷氢溴酸盐、对甲基苯磺酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐、甲磺酸-2-二乙氨基 乙酯盐酸盐、2-二乙氨基-1-氯乙烷硫酸氢盐中的任意一种。上述步骤2中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的有益效果如下：
1、本发明在合成泰妙菌素的过程中避免了使用气味难闻的二乙氨基乙硫醇，而通过硫代截短侧耳素与二乙氨基乙烷衍生物的盐发生亲核取代反应生成泰妙菌素。
2、本发明在硫代截短侧耳素的制备中采用甲基异丁基酮为溶剂，直接利用由截短侧耳素与对甲基苯磺酰氯反应生成的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的甲基异丁基酮溶液，不经分离在其中进行硫代截短侧耳素的合成反应；得到的硫代截短侧耳素的甲基异丁基酮溶 液不经分离进而直接用于与二乙氨基乙烷衍生物的盐反应生成泰妙菌素。整个过程不需进行各步生成物的分离与溶剂更换，使泰妙菌素合成的整个过程变得非常方便。
3、本发明在泰妙菌素的生成反应中，利用廉价的氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，在含水条件下进行反应，使过程具有操作简单、成本低的优点。
制剂[2-3]
一、泰妙菌素微囊制剂的制备方法的具体步骤如下：
(1)将泰妙菌素粉末加入到含有质量百分数2.5～10％的硬脂酸镁和1～2％的三聚 甘油单硬脂酸酯的氢化植物油中，充分搅拌均匀，温度控制在70～80℃，泰妙菌 素粉末与含有硬脂酸镁和三聚甘油单硬脂酸酯的氢化植物油的重量比为 1～2:1～8；
(2)将步骤(1)所得物料加入4倍体积的含有质量百分数为0.5～1％壳聚糖、 0.2％果胶和1～1.5％吐温80的水溶液中，在70～80℃温度条件下充分搅拌均匀后，逐步降低温度直至溶液中析出白色颗粒，然后继续搅拌至不再有白色颗粒析出；
(3)将步骤(2)所得物料经筛网过滤脱水，再低温真空干燥后制成泰妙菌素微 囊制剂。
二、泰妙菌素碱油膏的制备方法，包括以下步骤：
（1） 取泰妙菌素碱溶液，加水，然后用酸调节pH至3.0-5.0，静置分层后分出水相用于下一步，有机相回收溶剂回用；
（2） 向水相中加入酮，然后用碱调节pH至12.0-13.0，静置分层后取酮相，即为纯化的泰妙菌素碱溶液；
（3） 将纯化的泰妙菌素碱溶液升温至70~80℃，进行真空浓缩，得浓缩液；
（4） 将浓缩后的泰妙菌素碱溶液降至10~20℃，加入没食子酸丙酯和尼泊金丁酯，搅拌至没食子酸丙酯和尼泊金丁酯完全溶解;
（5） 将泰妙菌素碱溶液继续降温至0~5℃并保温2~3h，即得泰妙菌素碱油膏。
主要参考资料
[1] CN201510231192.1 泰妙菌素的合成方法
[2] CN201410155930.4 一种泰妙菌素微囊制剂的制备方法
[3] CN201210582392.8 一种泰妙菌素碱油膏及其制备方法