盐酸昂丹司琼(ondansetron hydrochloride)商品名为枢复宁(Zofran),化学名为1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-眯唑-1-基)甲基]4H-咔唑4-酮盐酸盐二水合物,是葛兰素公司1990年投放国际市场的第一个高选择性5-HT3受体拮抗剂,临床上主要用于肿瘤放疗、化疗以及手术治疗所引起的呕吐。其耐受性高,不良反应发生率低，不会引起锥体外系反应,是现在临床使用最多的止吐药。1,2,3,9-四氢-9-甲基咔唑酮是合成盐酸昂丹司琼的关键中间体，近年来，对其合成的研究越来越多。
1,2,3,9-四氢-9-甲基咔唑酮英文全称：1,2,3,4-Tetrahydro-9-methylcarbazol-4-one，灰白色/类白色针状结晶粉末，易溶于乙醇、丙酮、DMSO、DMF；微溶于水、石油醚；不溶于烷烃。
合成方法
将180g(0.975mol)1,2,3,9-四氢4H-咔唑4-酮(2)溶于2000mL丙酮中,加入碳酸钾290g和硫酸二甲酯280mL,室温反应48h。减压蒸出1500mL丙酮,将反应液在搅拌下倾入4000mL水中,搅拌1h。冷至10℃以下,抽滤,水洗至中性,烘干得灰色粉末状粗品180.5g,粗品用丙酮重结晶后得白色片状固体(3)175.0g,收率90.2%,mp196~198℃(文献:mp 198~199℃)[1]。
合成应用
9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氢4H-咔唑4-酮(4)的合成：将中间体1,2,3,9-四氢-9-甲基咔唑酮150.0g(0.754mol)、二甲胺盐酸盐79.5g(0.976mol)、多聚甲醛30.0g以及1200mL冰醋酸和300mL乙腈依次加人到5L双层玻璃反应器中,升温至105℃搅拌反应2h。HPLC检测反应完全(1,2,3,9-四氢-9-甲基咔唑酮含量<1%)。减压蒸干溶剂,向反应器中加入1950mL纯化水、650mL乙醇和370.8g(4.5mol)2-甲基咪唑，升温至85℃搅拌反应12h。析出大量白色固体，冷却至0℃,抽滤,分别用少量水和甲醇洗涤,将滤饼减压干燥至恒重，得到198.0g昂丹司琼游离碱粗品。将粗品加入到反应器中,加入4860mL甲醇,加热回流至全部溶解，放冷至0℃,析出大量白色固体,抽滤，将滤饼减压干燥至恒重,得到所述目标中间体(4)152.1g,HPLC检测含量为98.3%，收率69.1%，mp229~231℃(文献:mp 231~232℃)[1]。
参考文献
[1] 李晓红,朱君. 盐酸昂丹司琼合成工艺优化[J]. 中国药物化学杂志,2015,25(4):289-290,294. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.04.008.