背景及概述
烟酸乙酯是一种重要的基础化工原料，被广泛地用在医药及农药的合成中。
制备[1]
目前比较经济及主流的合成方法是用浓硫酸作为催化剂，烟酸与无水乙醇在回流下进行酯化反应，反应式如下，反应结束蒸馏出多于的含水乙醇，降温，用碳酸钠水溶液调节PH，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏出乙酸乙酯。残留物浅黄色透明液体即为产品。该工艺优点工艺较简单，收率较高，缺点是无水乙醇及乙酸乙酯损耗量大，成本较高；同时工艺会产生大量的高COD和高硫酸钠废水，这也大大提高了废水处理成本，不利于大规模工业化生产。
CN201710194050.1提供一种烟酸乙酯的制备方法，其能减少高污染废水的产生，降低人工和设备成本及比较适合大规模工业化生产。本发明的技术内容为，一种烟酸乙酯的制备方法，其特征为在甲苯中加入烟酸、无水乙醇和酯化反应固体酸催化剂，在50～65℃搅拌反应3～6小时，然后升温回流分水，无水分出反应结束，降温至室温，过滤回收酯化反应固体酸催化剂，滤液减压回收甲苯，甲苯回收结束得浅黄色透明液体为成品烟酸乙酯；烟酸与无水乙醇的摩尔比为1：1～1:2 ，烟酸与 甲苯的重量比为1：0.3～1:8，酯化反应固体酸催化剂的加入量为烟酸重量的0.01～0.1倍； 酯化反应固体酸催化剂为江苏南大催化剂研究中心生产的HND230固体催化剂。本发明与现有技术相比所具有的优点为，本发明所述改进工艺方法在反应时使用了可以重复使用的固体酸催化剂，大大减少了高污染废水的产生，对环境友好；简化了后处理过程，降低了人工和设备成本，比较适合大规模工业化生产。
应用 [2-3]
一、用于制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖
β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是辅酶I的合成底物，同时NMN也被用于抗衰老研究。日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作，正在对β-NMN的抗衰老效果和安全性进行人体临床试验。研究表明，β-NMN对胰岛素的分泌也能起到调节作用，对mRNA的表达水平也有影响，β-NMN在医疗治疗领域有着广泛的应用前景。β-烟酰胺核糖(NR)是维生素B3(也称为烟酸)的一种衍生物，大量研究表明烟酰胺核糖可以增强机体的新陈代谢，在防止干细胞衰老、维持干细胞功能等方面初步显示有着重要应用，其研究对于再生医学领域具有重要的意义。
CN201810835636.6提供了一种操作简便、产品纯度高、收率高、能够进行吨位级工业化生产的制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的新方法。
本发明所要解决的个技术问题是提供一种制备β-烟酰胺单核苷酸的新方法。该方法包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；
b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；
c、磷酸化：步骤b烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷在溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得到含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液；
d、氨解：步骤c含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺单核苷酸铵盐粗品，粗品再经后处理得到β-烟酰胺单核苷酸。
CN201810835636.6提供了制备β-烟酰胺核糖的新方法。该方法包括以下步骤：
a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；
b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；
c、氨解：步骤b的烟酸乙酯核苷盐溶解在溶剂中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺核糖盐粗品，粗品经后处理得到β-烟酰胺核糖。
本发明通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解主要工艺步骤，制备得到了β-烟酰胺单核苷酸；通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、氨解主要工艺步骤，制备得到了β-烟酰胺核糖。本发明制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法相比于常规方法而言，具有操作简单、易放大、易纯化、收率高等优点，本发明方法所得产品纯度可达97％以上、总收率可达64％以上。
二、用于制备N-(2-羟乙基)-烟酰胺
尼可地尔是日本八十年代研制成功的一种心血管系统药物。经国内外药理临床验证该药的抗心绞痛作用较心得安和硝酸甘油等强,特点是作用时间持久,毒副作用小。烟浪丁是目前世界上治疗心绞痛最为理想的药物之一,该药有广泛的应用前景。
烟浪丁目前常用两种方法合成：
其一，用烟酸与乙醇在浓硫酸作用下酯化生成烟酸乙酯，以烟酸乙酯与乙醇胺回流，合成N-(2-羟乙基)烟酰胺，然后用发烟硝酸与N-(2-羟乙基)烟酰胺在冰水浴中硝化，合成烟浪丁粗品，再用95％乙醇重结晶得其精品。
其二，采用烟酸与二氯亚砜进行卤化反应，生成烟酰氯盐酸盐；同时把氨基乙醇在搅拌下缓缓滴加到发烟硝酸中，反应完毕，减压蒸馏蒸出过量硝酸，用乙醇处理得到氨基乙醇硝酸酯。将烟酰氯盐酸盐与氨基乙醇硝酸酯二者混合，用碳酸钠洗涤后，干燥，在冷却的条件下通入氯化氢气体，得烟浪丁的盐酸盐。
在中合成路线中，N-(2-羟乙基)-烟酰胺是其生产中的关键中间体。
CN201410311191.3提供一种N-(2-羟乙基)-烟酰胺的制备工艺，所述工艺操作方便，周期缩短，产品收率、质量较好，后处理简单，生产成本低。
本发明提供的N-(2-羟乙基)-烟酰胺的制备工艺包括以下步骤：
(A)将烟酸乙酯、乙醇胺加入反应釜中,加热至110-135℃，反应3～5小时，反应结束，降温，减压蒸馏，蒸馏温度升至130～135℃时蒸馏结束，得反应液；
(B)在搅拌下将反应液冷却至60～70℃；
(C)在55～65℃保温下滴加丙酮；
(D)降温至25～35℃，搅拌结晶出料，离心，得滤饼，干燥，即得N-(2-羟乙基)-烟酰胺。
主要参考资料
[1] CN201710194050.1 一种烟酸乙酯的制备方法
[2] CN201810835636.6 制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法
[3] CN201410311191.3 一种N-(2-羟乙基)-烟酰胺制备方法