背景及概述[1][2]
文拉法辛(venlafaxine，VEN)为苯乙胺类衍生物，化学名：(±)-1 -[ 2 -(二甲胺基)-1 -(4 -甲氧基苯基)乙基] 环己醇。由美国Wyeth-Ayerst公司研制。1994 年4月，首次在美国上市。1997年，在我国开始应用。文拉法辛是个5 -羟色胺(5 -HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是不同于其他抗抑郁药物的、具有独特化学结构和神经药理活性的新型抗抑郁药。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋体的药理活性有差异，当右旋体主要抑制5 -HT时，左旋体同时抑制5 -HT和NE的再摄取。它对肾上腺素能、M1 胆碱能及组胺H1受体无明显亲和力，因此其不良反应较少，且由于其对β 受体的快速下调作用而起效快。与其他抗抑郁药物相比具有明显优势，已成为治疗抑郁症的一线药物。
作用与用途[3]
可抑制NA和5-HT的再摄取，对多巴胺的再摄取也略有抑制。在体外对胆碱能受体、组胺受体、α2受体均无亲和力。胃肠道吸收良好，在肝脏被细胞色素P45011D6代谢，由尿排泄。主要活性代谢产物的t1/2为5～11h。3周后达到稳态浓度。用于抑郁症的治疗。
用法用量[4]
胶囊剂：75mg者为桃色 胶囊，囊体上印有 “75”，囊帽上印 有“W”。150mg者为深橘色胶囊，囊 体上印有 “150”，囊帽上印有“W”。
口服：推荐初始量：75mg/d，分2～3次服； 每隔4周，可酌情增加75mg/d，至剂量225mg/d。某些住院者可能只对剂量有反应，剂量375mg/d，或遵医嘱。
药代动力学[1]
1）吸收
文拉法辛口服后主要从胃肠道吸收，且吸收迅速。健康志愿者单次或多次口服文拉法辛75 mg后2 h达Cmax：0.1 mg· L-1。单剂量口服可被吸收92%，口服生物利用度为40% ～ 45%，提示文拉法辛口服之后有1 明显的首过效应。溶液剂与片剂具生物等效性。食物对文拉法辛吸收的影响观点不一，有研究认为，食物可延缓其吸收过程，但不影响吸收程度。亦有研究认为，食物对其吸收分布无明显作用，也不影响O-去甲基文拉法辛的形成，与食物同服还可减少不良反应的发生。
2）分布
文拉法辛的表观分布容积较大，为6 L· kg-1，O-去甲基文拉法辛(ODV)表现分布容积为5 L·kg-1。2者在体内与血浆白蛋白、α-酸性糖蛋白和脂蛋白结合，但结合率较低(约30%)，表明其吸收后与组织广泛结合，这种较低的蛋白结合率也提示文拉法辛与其他蛋白结合率高的药物之间不可能发生相互作用。9 名健康志愿者单剂量口服文拉法辛50 mg，其左右旋光异构体的血浆药物浓度比较整体无显著差异，提示文拉法辛消旋体在人体内的分布没有立体选择性。6 名哺乳期妇女口服文拉法辛225 ～ 300mg· d-1，母药和氧去甲基代谢产物能迅速分泌到乳汁中，其浓度分别为血浆浓度的2.5倍和2.74倍，并有少量(<10%)通过乳汁进入婴儿体内；7 名婴儿中，有4 名可以检测到低浓度的氧去甲基代谢产物。
3）代谢
文拉法辛在体内主要通过肝脏细胞色素P450酶代谢，生成主要活性代谢产物O-去甲基文拉法辛以及2种活性低的次要代谢产物N-去甲基文拉法辛(NDV)和N，O-去甲基文拉法辛(DDV)。其中文拉法辛代谢成O-去甲基文拉法辛是最重要的代谢途径，参与的代谢酶有CYP2D6、CYP2C19 和CYP2C9，分别占89%，10%，1%。N -去甲基文拉法辛由CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代谢而成，以CYP3A4为主。神经化学研究表明，O-去甲基文拉法辛的药理活性是母药的0.20 ～ 3.33 倍。因此，文拉法辛的抗抑郁活性成分应该包括文拉法辛及其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛。CYP2D6与CYP2C19具有遗传多态性，PMs的发生频率存在种族差异，其中对CYP2D6白种人中PMs的发生率为5% ～ 10%，东方人约为1%，而CYP2C19中国人PMs的发生率约为14.3%，明显高于白种人(3% ～ 5%)。这也许就是包括文拉法辛在内的经CYP2D6和CYP2C19 代谢的一些抗抑郁药血药浓度存在较大个体差异的原因。
研究发现，日本抑郁症病人代谢文拉法辛的CYP2D6酶活性受控于CYP2D6＊10基因。28名健康受试者口服单剂量文拉法辛后，各基因型之间文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的血药浓度存在显著的个体差异，但总的活性成分没有影响；而在同一CYP2D6基因型组间，不同的CYP2C19基因型个体间，文拉法辛的血药浓度有差异；而O-去甲基文拉法辛的血药浓度则没有显著差异，提示CYP2C19可能是通过影响文拉法辛N-去甲基化这一途径而影响母药的浓度。对人肝微粒体研究发现，文拉法辛左右旋光异构体的代谢具有立体选择性，当底物处于高饱和浓度时，优先代谢R(+)-VEN成ODV；而在不饱和浓度时，立体选择性逆转。这暗示可能有2个酶系统参与R(+)-VEN代谢，而参与代谢S(-)-VEN可能仅有1个酶系统。
4）排泄
文拉法辛及其代谢物主要经肾排泄，约92%由尿液中排出，1.9%由粪便排出。尿液中，原形药仅占4.7%，3种代谢产物：O-去甲基文拉法辛，N-去甲基文拉法辛和N，O-去甲基文拉法辛分别占56%，1%，16%。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的平均消除半衰期为4 h和10 h，提示每日用药2次即可。口服文拉法辛75 mg，q8 h×3 d，总清除率CL(1.24 L· h-1 · kg-1 )较单次口服75 mg的CL(1.73 L· h-1· kg-1 )低39%，提示其代谢是可饱和的。文献报道，R(+)-VEN和S(-)-VEN肾清除率无立体选择性。文拉法辛亦经乳汁排泄，对婴儿无明显急性不良反应，但仍需密切观察。
不良反应[4]
常见者：脾胃失调 症状，如恶心、纳呆、便秘等；脑系失常症状，如眩晕、嗜睡、梦境怪异等，严重者脑窍被蒙，则神昏、痫病发作，甚至阴阳离绝而死亡； 肝肾亏虚症状，如视觉异常、阳痿、射精异常等。偶见者：肝脾不和，则无力、气胀、腹泻等；木火刑金，则鼻窍不通，表现为鼻塞流涕、不知香臭；肾虚水气凌心，则心电图改变(如Q-T间期延长、束支传导阻滞、QRS延长)、窦性和室性心动过速等心系症状、肾功能异常、血清胆固醇轻度升高、可逆性骨髓抑制。
药物相互作用[5]
1．与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或与单胺氧化酶抑制剂合用时，可引起高血压、僵硬、肌阵挛、不自主运动、焦虑不安、意识障碍乃至昏迷和死亡。因此，在由一种药物转换为另一种药物治疗时，需7～14日的洗净期。
2．与奎尼丁合用时，可使本品血药浓度升高。
3．与b -受体阻滞剂普萘洛尔、美多洛尔、噻吗咯尔或与三环类抗抑郁药阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪或与抗心律失常药普鲁帕酮，可待因和美沙芬等合用，可竞争性地抑制本品的代谢。
4．与西米替丁合用时，可使本品清除率降低。
注意事项[5]
文拉法辛缓释胶囊应在 每天相同的时间与食物同时服用，每天1次，用水送服。用药期间应尽量避免烟酒；需停药时应逐渐减少剂量，避免骤停骤加；餐中或餐后服用可减少胃肠道的不良反应。
禁忌[5]
躁狂、惊厥和癫痫、眼内压升高或急性窄角青光眼、皮肤和黏膜易出血、严重心脏疾患、高血压、甲状腺疾病、血液病者慎用。肝肾功能受损的患者应慎用或减量服用。对本品 过敏者及正在服用单胺氧化酶抑制剂者禁用。
制备[2]
盐酸文拉法辛的制备方法，步骤如下：
1）在水中用质量百分浓度32%的NaOH溶液对 1-（2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）环己醇盐酸盐脱氯化氢，得去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐，然后直接进行下一步反应，
2）取去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐，加入纯化水，得反应液，质量百分浓度32%的NaOH溶液于室温条件下慢慢加入反应液中，去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐与NaOH溶液的质量比为2.08，立刻出现大量白色固体，加入质量百分浓度37%甲醛、甲酸溶液，去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐与甲醛、甲酸溶液的质量比为：1：2～3：4～6，反应温度为60～120℃，反应时间为4～8小时，降温至室温，加入水，用浓盐酸调节pH至2，加乙酸乙酯萃取，水相用质量百分浓度32%的NaOH调节pH至13，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，
3）加异丙醇溶解稀释，取质量百分浓度20%氯化氢—异丙醇，慢慢滴入搅拌的稀释溶液中，出现大量白色固体，测pH至2时停止滴加，补加异丙醇、乙酸乙酯，异丙醇与乙酸乙酯质量比为为1-5：1，升温至45℃搅拌，冰水浴降温至0～5℃搅拌，过滤，烘干得白色固体盐酸文拉法辛。
主要参考资料
[1] 抗抑郁药文拉法辛的药代动力学研究进展
[2] CN201310356626.1盐酸文拉法辛的制备方法
[3] 新全实用药物手册
[4] 盐酸文拉法辛胶囊说明书
[5] 中药新家族——化学中药