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魏因勒卜链接剂的制备及应用

发布日期:2019/2/25 10:22:20

背景及概述[1]

魏因勒卜链接剂又名N-芴甲氧羰基-N-甲氧基-3-氨基丙酸,其可与氨基化合物在缩合剂的作用下缩合得到酰胺,然后脱去Fmoc,可以衍生合成其他化合物。

制备[1]

步骤一、

在二异丙基乙胺(50mL)的乙腈(50mL)存在下,将丙烯酸叔丁酯(8.8mL,60.07mmol)加入到甲氧基羟胺盐酸盐(5.0g,59.88mmol)的溶液中。回流60小时后在惰性气氛中,将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中,并用饱和碳酸氢钠(3×50mL)和饱和氯化钠(3×50mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥后,有机层用旋转蒸发仪浓缩,得到非粘性油状物。无色无粘性油状物,产量4.81克。

步骤二、

将该物质(3.53g)用Fmoc-Cl(5.19g)在10%碳酸钠(35mL)和二恶烷(55mL)中处理12小时。将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙醚(3×50mL)洗涤。用1N盐酸酸化至pH4后,用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。用0.1N盐酸(2×30mL)和饱和氯化钠(2×30mL)洗涤乙酸乙酯层,用无水硫酸镁干燥,浓缩,得到粘性油状物。粘稠的有色油状物,产量7.22克。

步骤三

将该物质用三氟乙酸:二氯甲烷(1:1)(60mL)处理2小时,并在旋转蒸发器上浓缩,得到7.36g深色粘性油状物。 TLC:硅胶乙酸乙酯:己烷(4:6),Rf 0.3。用乙醚研磨后,得到白色固体,用乙酸乙酯/己烷重结晶,得到固体产物。白色固体,产量3.50克。 Fmoc-3-(N-甲氧基氨基)丙酸。燃烧分析:C 66.85计算值,发现66.59; H 5.61计算值,实测值5.73; N 4.10计算值,实测值4.02。 1H NMR(CDCl3):δ2.58t(2H),δ3.64s(3H),δ3.75t(2H),δ4.24t(1H),δ4.49d(2H),δ7.30t(2H),δ7.38 t(2H),δ7.59d(2H),δ7.74d(2H)。

应用 [1]

魏因勒卜链接剂可与氨基化合物在缩合剂的作用下缩合得到酰胺,然后脱去Fmoc,可以衍生合成其他化合物。

主要参考资料

[1] Higaki, J. N., Chakravarty, S., Bryant, C. M., Cowart, L. R., Harden, P., Scardina, J. M., … Cordell, B. (1999). A Combinatorial Approach to the Identification of Dipeptide Aldehyde Inhibitors of β-Amyloid Production. Journal of Medicinal Chemistry, 42(19), 3889–3898.

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