背景及概述[1][2]
去甲氨噻肟酸乙酯主要用于头孢类抗生素的合成，是合成β-内酰胺类抗生素头孢克肟、头孢噻唑、头孢曲松、头孢他啶、头孢匹罗等的重要侧链中间体，是非常具有发展前景的高附加值的医药中间体之一。该类药物具有广谱抗菌活性，对败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染有显著疗效，对肾脏基本无毒，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物。
制备[1]
目前合成的去甲氨噻肟酸乙酯外观颜色较深，市场对去甲氨噻肟酸乙酯的纯度要求越来越高，这也符合市场及国家对原料药及药品的要求越来越高的趋势。
专利CN200710013072合成的去甲氨噻肟酸乙酯HPLC纯度仅为98.5～98.8％，杂质含量较高；专利CN201611253427合成的去甲氨噻肟酸乙酯虽然纯度较高，但生产过程中需要使用大量溴素及AMP等原料，生产成本较高。
CN201811099809.9提供一种高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。该制备方法工艺简单，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的纯度，优化了产品质量，成本低，收率高，适合工业化生产。本发明所述的高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，具体包括以下步骤：(1)向去甲氨噻肟酸乙酯粗品中加入混合溶剂，升温后保温搅拌；(2)加入盐酸调节体系pH，体系溶清后，加入活性炭和还原剂进行搅拌；
(3)过滤除去活性炭，滤液用有机碱调节体系pH在4.5-6.5，然后保温反应；(4)降温甩滤得到去甲氨噻肟酸乙酯精品。本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：本发明所述的高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，工艺简单，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的纯度，纯度在99.85％以上，优化了产品质量，成本低，收率高，适合工业化生产。
应用 [2-3]
一、一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法
头孢他啶是非常重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，它的上游产品-头孢他 啶侧链酸乙酯、头孢他啶侧链酸及其活性酯不仅是生产头孢他啶药物的重要中间体，而且是生产第四代头孢类抗生素的中间体，应用前景广阔。头孢他啶侧链酸乙酯的品质与收率直接影响所合成的头孢他啶的质量好坏和成本高低。CN201510967718.2提供一种一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯方法，具有方法简单、工艺稳定的特点，产品纯度高、收率高。包括如下步骤：
(1)将4-溴乙酰乙酸乙酯溶于水中，滴加亚硝酸钠水溶液和15％～25％的硫酸，滴加完后，保温反应，反应完毕，萃取，萃取液用饱和碳酸钾或碳酸钠水溶液洗涤，蒸馏，得肟 化溶液；
(2)将硫脲加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加肟化溶液，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；
(3)调节去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，然后加入溴代异丁酸叔丁酯、相转移催化剂保温反应，反应完毕，冷却后抽滤，得头孢他啶侧链酸乙酯。
二、用于合成头孢地尼活性硫酯
头孢地尼活性硫酯，化学名称为：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，简称CAEM，分子式为：C14H10O3N4S2分子量为：378。CAEM是生产第三代头孢菌素头孢地尼的重要原料，活性酯法合成头孢地尼与酰氯法相比，降低了酰化反应时发生异构化的几率，杂质E-异构体生成减少。
目前，国外以及国内逐步采用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯代替为(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯，与7-AVCA反应生成头孢地尼。CN201511010298.5提供一种头孢地尼活性硫酯的合成方法，缩短工艺流程，收率高，产品纯度高，成本低，不产生废水。包括以下步骤：
(1)醇与非质子极性溶剂组成的混合溶剂中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和无机碱，反应，然后滴加醋酸酐，进行反应，反应完毕后降温、抽滤，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸盐与非质子极性溶剂的加合物；
(2)在有机溶剂中投入步骤(1)得到的加合物和DM，滴加亚磷酸三乙酯，进行酯化反应，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。
本发明的总化学反应方程式如下：
主要参考资料
[1] CN201811099809.9 高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法
[2] CN201510967718.2 一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法
[3] CN201511010298.5 头孢地尼活性硫酯的合成方法