背景及概述
2-氯-6-甲基苯胺是一种重要的有机合成中间体,被广泛应用于化学制药、农药和有机合成之中。在化学制药和农药方面,2-氯-6-甲基苯胺可作为反应起始原料参与酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、抗乳腺癌活性的吲唑衍生物以及抑菌活性的2-甲基-6-氯苯基磺酰脲生物等的制备过程;有机合成方面,2-氯-6-甲基苯胺可经重氮化反应向芳环中引入肼基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、)等化学基团,从而参与广泛的化学反应。
制备
本发明公开了一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法,其以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺为起始原料,水为溶剂,硫酸为反应剂,经重氮化反应将氨基消除,再经次磷酸还原获得中间体,最后再以铁粉为还原硝基,经一锅法反应制备2-氯-6-甲基苯胺。本发明反应步骤简短,反应条件温和,产品收率高,成本低,为2-氯-6-甲基苯胺的制备提供了一种通用新方法[1]。
图1 2-氯-6-甲基苯胺的合成反应式
实验操作：
在0℃下,向250ml的圆底烧瓶中依次加入3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺(4.663g，25mmol)、5ml水、稀硫酸(由浓H2S04(5ml,92mmol)用水稀释的硫酸溶液20ml),保温搅拌反应10min,随后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(NaNO2(1.863g,27mmol)溶于15ml水所得溶液),滴加完毕后,继续保温搅拌反应30min;随后向反应体系中加入15ml的50%H3PO2水溶液(H3PO2量为164mmol),0℃下搅拌反应3h;反应完全后,缓慢升温至90℃,并分批加入铁粉(4.90g.87.5mmol),约1小时加完,之后保温反应3h,反应结束后,趁热过滤,滤液冷却后用二氯甲烷萃取(20ml*3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品,经柱层析纯化,得纯品2.918g，收率82.5%。
结论
3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺、硫酸和亚硝酸钠的用量摩尔比可为:1:(3~4):(1.0~11):3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与次磷酸用量的摩尔比可为:1:(6~7):3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与铁粉用量的摩尔比为2.5~4.0,优选为1:3.5。重氢化反应及次磷酸还原反应温度为0-5℃,铁粉还原反应温度为85-95℃。此为工业条件。
参考文献
[1] Justus Liebigs Annalen der Chemie, , vol. 424, p. 300