合成工艺
司美格鲁肽现有的合成工艺，包括原研选择的生物发酵结合化学合成的方法完成产品的制备方法(CN101910193)。采用此方法合成，生物发酵方法制备 GLP-1(11-37)片段之后，N-末端氨基和Ser、Thr和Tyr侧链的羟基均没有进行保护，直接和侧链的OSu酯进行反应，容易导致多位点的反应，形成大量非预期的杂质，不利于后期的分离纯化，收率也比较低。
司美格鲁肽现有的合成工艺，还包括一些传统的多肽固相合成以及片段缩合的合成方法(CN 103848910、CN 106928343、CN106478806、WO2016046753 等)。在所有的这些各种方法，采用线性偶联的方法，基本上很难有好的合成效果，主要是司美格鲁肽本身的多肽序列结构，N-末端片段： H-His1-Aib2-Glu3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Val10-Ser11-Ser12-Tyr13-Leu14-，因为较强的疏水性，容易形成β-折叠等二级结构，偶联非常困难，缩合效率很低。而一些片段缩合的方法，也是为了解决线性偶联困难的问题。但是，目前一些片段缩合的方法，当合成规模放大到生产之后，片段的溶解问题，片段的偶联效率问题，还有片段溶解的放热问题等，都会影响最后的合成效果。另外，片段缩合在操作上也比较复杂，不利于工业化生产。
CN112321699A公开一种司美格鲁肽的合成方法，包括如下步骤：
(1)把离子液体Linker偶联到固相树脂上；
(2)根据司美格鲁肽C-末端的个氨基酸Gly，把Fmoc-Gly-OH偶联到上述含有离子液体Linker的固相树脂上；
(3)脱除Fmoc保护基，根据司美格鲁肽的序列，按照偶联Fmoc或Boc 保护α氨基的氨基酸或肽段，然后脱除Fmoc保护基的方法依次进行偶联，Fmoc 或Boc保护α氨基的氨基酸的偶联顺序为：Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、 Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、 Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、 Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、 Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、 Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、 Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Boc-His(Trt)-OH；
(4)脱除Lys(Alloc)中的Alloc保护基团；
(5)根据司美格鲁肽的侧链结构，偶联Fmoc-AEEA-OH，然后以脱除Fmoc 保护基，然后依次偶联Fmoc-AEEA-OH、Fmoc-Glu-OtBu和十八烷二酸单叔丁酯；
(6)裂解树脂和侧链保护基得到粗肽；
(7)纯化后得到司美格鲁肽精肽。
上述步骤(1)中所说的离子液体Linker，包括咪唑乙醇四氟硼酸离子液体；咪唑乙醇六氟磷酸离子液体；咪唑乙醇三氟甲磺酸离子液体；咪唑丙醇六氟磷酸离子液体；咪唑丙醇四氟硼酸离子液体；咪唑丙醇三氟甲磺酸离子液体；咪唑乙醇双三氟甲基磺酰亚胺液体；咪唑丙醇双三氟甲基磺酰亚胺离子液体等。