背景及概述
2-氯-4-氟吡啶是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，广泛用于农药、饲料添加剂、医药及其他领域。本文简述其制备工艺。
制备
以2-氯吡啶为起始物料，经过氧化氢氧化、硝化、铁粉还原及氟代脱硝法制备目标化合物2-氯-4-氟吡啶[1]，其合成反应式如下图：
图1 2-氯-4-氟吡啶的合成反应式
实验操作：
2-氯吡啶-N-氧化物的合成
在装有温度计的 1000 mL 三口烧瓶中，加入 100 g 2-氯吡啶，5 g 浓硫酸，4.5 g 钨酸，120 g 水，215 g 双氧水，迅速升温至80 ～85℃反应 6 h。颜色由黄色逐渐变成白色，反应完毕后，冷却至室温，固体氢氧化钠调 pH 值 =8，氯仿循环萃取 3 次，得深红色 2-氯吡啶-N-氧化物液体，采用异丙醇重结晶得淡黄色固体 103.8 g，熔点 63.5 ～65℃，收率 91% 。
2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成
在装有温度计的 500 mL 三口烧瓶中倒入 92 g 浓硫酸，将100 g 2-氯吡啶-N-氧化物缓慢分批倒入瓶中，搅拌下倒入混酸，升温至 90 ～95℃反应 4 h。冷却后将反应液缓慢倒入冰水混合物中，搅拌下用氢氧化钠溶液调 pH 值至8，抽滤，滤饼用水洗涤晾干，得 118.15 g 硝化产品，收率 87.2%。
2-氯-4-氨基吡啶的合成
在 1000 mL 三口烧瓶中，加入 450 g H2O，100 g Fe 粉，15mL 醋酸，加热回流 30min。之后分批加入 100 g 2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物，加完后回流反应 2h 后降温至 50 ～ 60℃ 时热滤。下层水相冷却至 0 ～5℃析出固体，抽滤得淡黄色 2-氯-4-氨基吡啶。淡黄色 2-氯-4-氨基吡啶固体产品用乙醇的水溶液溶解后加活性炭脱色，得 69.2g 白色针状产品 2-氯-4-氨基吡啶，产率 93.8%。
2-氯-4-氟吡啶的合成
将4-氨基吡啶9.4g放入250mL烧瓶中，加入80mL HBF4，搅拌几分钟后固体溶解，溶液变为黄色透明液体，冷却，析出白色氟硼酸盐。冰盐浴降温至-10℃，缓慢加入NaNO2 7.6g，此过程中始终控制反应温度低于0℃，此过程放热有气泡冒出，加乙酸乙酯消泡，溶液由白色变为红棕色悬浊液，保温零下30min，撤去冰盐浴。烧瓶继续升温，15℃时猛烈分解。冷却，用NaOH 溶液调 PH=10，3x30mL二氯甲烷振荡萃取，通HCI气体至强酸性。蒸除二氯甲烷的淡黄色固体6.10g，产率为 45.7%。
参考文献
[1] Kuduk, Scott D.; DiPardo, Robert M.; Bock, Mark G.Organic Letters, 2005 , vol. 7, # 4 p. 577 - 579