2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的合成

2024/2/28 9:00:32 作者:电离式

介绍

2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖,英文名称为2,3,4,6-TETRA-O-PIVALOYL-ALPHA-D-GLUCOPYRANOSYL BROMIDE,分子式为C26H43BrO9。它是一种用于制备药物的中间体,具体来说,它可以用于制备卡格列净。卡格列净是一种被FDA批准的SGLT2抑制剂药物,它可以通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖,主要用于治疗成人2型糖尿病。

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图一 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖

合成

2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖有很多种合成方法,介绍以下两种由(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四酰基四(2,2-二甲基丙酸酯)和溴化锌为主要原料的合成方法;

在20L四颈反应烧瓶中,加入N2,750 g五乙酸三胺、二氯甲烷和溴化锌,搅拌均匀。将反应溶液冷却至10℃,滴加三甲基溴硅烷和二氯甲烷的混合物,1.5小时滴加完成。控制温度20-25,将反应搅拌1.5小时。HPLC至反应结束。过滤出溴化锌,得到黄色透明液体。冷却至0°C,滴加碳酸氢钠水溶液,监控pH值为7-8。有机层在无水Na2SO4洗涤并过滤。减压浓缩有机层,得到700克淡黄色固体,纯度88%。异丙醇获得599.7克产物2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖,收率83%,纯度97.5%。总收率为68.06%。

在氮气下将(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(新戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四酰基四(2,2-二甲基丙酸酯)(10.0克,16.65毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷(100毫升)中,并在室温下搅拌5分钟。然后向混合物中加入溴化锌(0.76克,3.33毫摩尔),所得黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后在约15-20分钟内向混合物中加入用二氯甲烷(10 mL)稀释的TMS溴化物(10.2 g,66.58 mmol),所得混合物在室温下搅拌24小时。过滤所得混合物以除去固体,将滤液冷却至0℃,然后向冷却的滤液中加入碳酸氢钠溶液(132 g溶于120 mL水中)至最终pH值为7-8。分离所得相,用水(120 mL)洗涤有机层,并将合并的水层蒸发至小体积。向所得残余物中加入IPA(39.3克),并将混合物加热至溶解。将所得混合物冷却至0℃,形成白色晶体,将其过滤并在室温下真空干燥过夜,得到2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖。

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图二 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的合成

参考文献

[1]薛嵩.卡格列净的合成新工艺[P].江苏:CN103980263A,2014-08-13.

[2]FARINA V ,Lemaire E F S ,Houpis N I .PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT2[P].US2011087017,2011-04-14.

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