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富马酸沃诺拉赞的说明书

发布日期:2019/4/16 11:06:52

背景及概述[1][2]

胃酸相关疾病(Acid-relateddiseases,ARDs)是一种全球范围内的常见病,主要疾病类型为消化性溃疡(pepticulcerdisease,PUD)和胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD),其中,幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染是消化性溃疡的重要致病因素。能够在24小时内持续稳定地抑酸是胃酸相关疾病的治疗关键,例如在pH<3时,Hp呈现非增殖状态,三联疗法中的抗生素无法对其有效根除,这是30%以上的三联疗法治疗失败的原因。

自从1988年第一个质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)奥美拉唑上市以来,拉唑类药物凭借抑酸作用强、安全性高成为胃酸相关疾病的主要治疗药物。然而,拉唑类药物半衰期较短,普遍存在夜间酸突破的现象。临床上需要抑酸强度更高、抑酸持续时间更长的药物。拉唑类PPIs为前药,需要在胃酸的作用下重排为活性形式,不可逆地抑制质子泵,从而抑制胃酸分泌。因此,拉唑类PPIs起效相对延迟。富马酸沃诺拉赞为钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),是一种新型的可逆性质子泵抑制剂,药物原型发挥作用,起效迅速,且半衰期长,抑酸作用显著。

制备[3]

以5(-2-氟苯基)吡咯-3-甲醛为原料,经过N-磺酰化得到了5(-2-氟苯基)-1(-吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛,采用甲醇重结晶除去了氯化物杂质,接着经过醛基的还原胺化、盐酸成盐除去二甲胺杂质,再中和形成沃诺拉赞,后经室温与富马酸成盐和甲醇/水(1∶1)重结晶后得到合格的富马酸沃诺拉赞。

步骤1:5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(4)的合成

将叔丁醇钾(40.3g,360mmol)加入5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛(56.7g,300mmol)的无水二氯甲烷(250ml)溶液中,再将吡啶-3-磺酰氯(64g,360mmol)的无水二氯甲烷(250ml)溶液于0~5℃滴入上述反应液中,1h滴完,0℃搅拌反应1h,滴加水(200ml)淬灭反应,静置分层,分液,有机相用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤,用无水硫酸钠干燥1h,过滤,滤液浓缩至干,剩余物用甲醇(500ml)重结晶,抽滤,滤饼50℃烘箱干燥4h,得类白色固体84g,收率85%。ESI-MS(m/z):

步骤2:盐酸沃诺拉赞(2)的合成

氮气保护下将30%甲胺甲醇溶液(33.8g,500mmol)加至中间体4(66g,200mmol)的甲醇(360ml)溶液中,30℃下搅拌反应1h,薄层色谱检测反应,然后于0~5℃下加入硼氢化钠(63.6g,300mmol),升至室温搅拌反应1h,滴加水(150ml)淬灭反应,减压浓缩反应液至约250g,加氨水调至pH10,用乙酸乙酯(300ml)萃取,有机相用水洗至中性后加至乙酸乙酯与乙醇1∶1(775ml)的混合溶液中,加入盐酸乙酸乙酯溶液(22.3g,192.4mmol),25℃搅拌反应0.5h,得粗品。粗品经甲醇∶水(3:1,1.27L)混合溶液重结晶,抽滤,滤饼50℃烘箱干燥过夜,得白色固体54.2g,收率71%。

步骤3:富马酸沃诺拉赞(1)的合成

将250g溶于500ml水中,加氨水调pH至12,用乙酸乙酯(300ml)萃取,有机相用水洗至中性后加至乙酸乙酯(775ml)和DMF(315ml)的混合溶液中,加入富马酸(22.3g,192.4mmol),25℃搅拌反应0.5h,过滤,甲醇∶水(1∶1,1.27L)混合,重结晶,溶解后,立刻降温,抽滤,滤饼50℃烘箱干燥,得白色固体46.6g,收率77%。纯度99.8%。

药理作用[1]

胃酸分泌是由激素、神经和旁分泌等多因素控制的复杂的生理过程,通过中枢和外周两种机制进行调节。胃酸由胃黏膜上的胃壁细胞分泌,质子泵(H+,K+-ATPase)利用ATP水解产生的能量驱动壁细胞膜两侧H+和K+交换,特异性地将H+泵入胃腔,是胃酸分泌的最后途径。富马酸沃诺拉赞为新型的P-CAB,通过竞争性、可逆地抑制K+与质子泵的结合,阻滞质子泵的K+与H+交换,从而抑制胃酸分泌。

富马酸沃诺拉赞与质子泵的亲和力高,结合时间长。利用体外猪胃黏膜微粒检测模型,富马酸沃诺拉赞与质子泵结合的Ki值为10nmol·L-1(pH=7),IC50为17~19nmol·L-1。解离常数pKa为9.06,使其能够在胃壁细胞的酸分泌小管中高度集中并且保持质子化状态;在体外实验中,其对质子泵的抑制作用不受周围环境pH的影响,而其他P-CABs和兰索拉唑在非酸性环境下对质子泵的抑制作用明显减弱。

富马酸沃诺拉赞在pH7的20mmol·L-1KCl溶液中从质子泵上解离的半衰期为7.5h。其结构中的甲胺基和磺酰基分别与质子泵的Glu795和Try799形成氢键,可能是其亲和力高、解离慢的原因。

药代动力学[1]

富马酸沃诺拉赞口服吸收迅速,在健康受试者空腹状态下的平均血药浓度达峰时间(Tmax)≤2h,进食对本品的吸收程度(药时曲线下面积AUC)并没有影响,但使本品的达峰时间延迟。本品的平均AUC0-inf和Cmax随服用剂量的增加而提高,提高比例较剂量增加比例略高。本品在动物模型中的半衰期(T1/2)较短,静注给药后大鼠(0.75mg·kg-1)和犬(0.1mg·kg-1)体内的T1/2均为1.2h,生物利用度分别为10%和52%。

大鼠口服给药后,本品的游离碱形式在血浆中迅速消失,而在胃组织中累积,给药24h后在胃组织中仍然存在。在健康受试者体内,本品平均半衰期(T1/2)为5.1~9.0h,连续给药7天仅有小量累积。本品体外血浆蛋白结合率为85.2%~88.0%,主要通过肝微粒体酶CYP3A4代谢,部分由CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1代谢。

本品口服后67.4%被尿液排泄,31.1%从粪便中排泄。物料平衡研究显示,本品口服后59%以代谢物的形式从尿液排出,仅有8%以游离碱原型从尿液排出。本品主要有4个代谢物,分别为游离碱的甲胺侧链被氧化消除形成羧酸的M-Ⅰ、M-Ⅰ脱掉磺酰吡啶基团形成的M-Ⅱ、游离碱甲胺的氮被氧化生成氮氧化物的M-Ⅲ、以及游离碱甲胺的氮被硫酸化并且氟苯被羟基化形成的M-Ⅳ,这4个代谢物均无药理活性。此外,肝、肾功能损害会导致本品的AUC0-inf和Cmax一定程度的增加(≤2.6倍),老年人及肝、肾功能受损患者需要慎重用药。

临床应用[1]

1)十二指肠溃疡和胃溃疡复发的预防

一项随机、双盲、多中心的临床3期试验,比较富马酸沃诺拉赞(10mgqd和20mgqd)与兰索拉唑(15mgqd)对非甾体抗炎药相关的消化性溃疡的二级预防效果,共有642例曾被内窥镜确诊患有消化性溃疡并需要服用非甾体抗炎药的患者参与该项研究,治疗周期为24周。主要终点为24周时十二指肠溃疡和胃溃疡的复发比例。

2)腐蚀性食管炎(erosiveoesophagitis,EO)

在一项随机、双盲、多中心、剂量范围研究的临床2期试验中,针对EO患者,与兰索拉唑对照,富马酸沃诺拉赞表现出非劣效,并且在洛杉矶分级为C/D级患者中表现出优效,每日口服一次20mg成为治疗EO的临床推荐剂量。一项随机、双盲、多中心的临床3期试验,比较本品(20mgqd)与兰索拉唑(30mgqd)对EO的疗效,共有409例患者参与该研究。

3)幽门螺旋杆菌感染(Helicobacterpylori,Hp)

一项随机、双盲、多中心的临床3期试验,比较了富马酸沃诺拉赞(20mgbid)和兰索拉唑(30mgbid),分别与阿莫西林和克拉霉素联合组成三联疗法,一线用药根除Hp的效果,共纳入650例曾患有胃溃疡或十二指肠溃疡的Hp阳性患者。本品与兰索拉唑受试组的Hp根除率分别为92.6%和75.9%,对于克拉霉素耐药的患者,两个受试组的Hp根除率分别为82.0%和40.0%,本品显著优于兰索拉唑。本试验中,一线治疗失败的前50例患者接受本品、阿莫西林和甲硝唑三联疗法的二线治疗,Hp清除率为98%。

不良反应[1]

总体而言,富马酸沃诺拉赞的耐受性良好。在三联疗法一线用药根除Hp的临床3期试验中,服药7天后与本品(20mgbid)或兰索拉唑(30mgbid)相关的不良反应发生率分别为20.4%和24.6%,基于本品的三联疗法常见的不良反应(发生率>2%)为腹泻(12.5%)、鼻咽炎(5.5%)和味觉障碍(4.0%),其中味觉障碍在克拉霉素高剂量组的受试者中发生率较高。

在治疗EO的临床3期试验中,治疗8周时本品(20mgqd)与兰索拉唑(30mgqd)的不良反应发生率分别为22.2%和22.3%,常见不良反应为鼻咽炎(3.4%vs4.0%),未观察到肝功能异常。本品可以使血清胃泌素和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ呈剂量依赖性地增高,尽管拉唑类PPIs也会产生相似效应,但本品使血清胃泌素和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ增加的幅度明显高于对照药物兰索拉唑,这一效应的临床意义仍有待探讨。

在两项预防消化性溃疡复发的临床3期试验中,治疗24周时本品(10mgqd和20mgqd)与兰索拉唑(15mgqd)的不良反应发生率相似,例如在治疗非甾体抗炎药相关的消化性溃疡复发时,3个受试组的不良反应发生率分别为71.6%、71.7%和76.7%。

药物相互作用[1]

根除幽门螺旋杆菌的三联疗法通常由一个抗胃酸分泌药物和阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑组成。克拉霉素是CYP3A4的抑制剂。富马酸沃诺拉赞与克拉霉素联用时,两个药物的AUC0-12分别增加1.8倍和1.5倍,说明这两个药物会抑制彼此的代谢。本品与阿司匹林及其他非甾体抗炎药联用时,未出现明显的相互作用。

主要参考资料

[1] 胃酸相关疾病治疗新药富马酸沃诺拉赞

[2] 钾离子竞争性酸阻滞剂——沃诺拉赞

[3] 富马酸沃诺拉赞的合成研究

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