介绍
2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶（5-Bromo-2-methylpyridin-3-amine，简称BMPA）是一种商业易得的多官能团吡啶类杂环化合物，其分子结构中同时含有可发生交叉偶联反应的溴原子和可进行衍生化修饰的氨基。
图一 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶
合成应用
2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶的应用在于其能够通过两条互补的合成路线高效合成结构多样的吡啶衍生物库。第一条路线是直接Suzuki交叉偶联，以2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶为起始原料，四(三苯基膦)钯(0)为催化剂，磷酸钾为碱，在1,4-二氧六环与水的混合溶剂中90℃回流18小时，即可与多种芳基硼酸发生偶联反应，得到5-芳基-2-甲基吡啶-3-胺系列化合物（2a–2i）。该路线操作简便，无需对氨基进行保护，且芳基硼酸上的给电子或吸电子取代基对反应速率和产物产率均无显著影响，展现出优异的官能团兼容性。
针对游离氨基可能与钯催化剂配位导致活性降低的问题，研究团队开发了第二条保护-偶联路线，先将BMPA与乙酸酐反应生成N-[5-溴-2-甲基吡啶-3-基]乙酰胺（化合物3），对氨基进行乙酰化保护后再进行Suzuki偶联，得到N-乙酰基-5-芳基-2-甲基吡啶-3-胺系列化合物（4a–4i）。乙酰化保护不仅有效避免了氨基对催化剂的干扰，还进一步拓展了底物适用范围，使得更多含有敏感官能团的芳基硼酸能够顺利参与反应。
图二 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶的合成应用
衍生化合物的DFT表征
采用B3LYP/6-31G(d,p)基组对所有由2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶合成得到的18种衍生物进行了几何优化和性质计算，前线分子轨道分析结果显示，未保护的2系列化合物的HOMO-LUMO能隙在4.13–4.86eV之间，而乙酰化后的4系列化合物的能隙升高至4.51–5.05eV，表明氨基乙酰化显著提升了化合物的动力学稳定性，其中化合物4b的能隙最大（5.05eV），是所有衍生物中最稳定的，而化合物2g的能隙最小（4.13eV），反应活性最高。化合物4b的化学硬度最高（2.52eV），而2g的化学硬度最低，与前线轨道分析结果完全一致。分子静电势分析表明，2系列化合物的负电位主要集中在吡啶环的氮原子上，正电位集中在3位氨基，而4系列化合物的负电位明显向乙酰基的氧原子偏移，这一电荷分布的变化直接影响了化合物的反应性和生物活性。此外，偶极矩计算结果显示，化合物4g的偶极矩高达4.7299Debye，化合物2f的偶极矩也达到3.9239Debye，这类高偶极矩的吡啶衍生物具有作为液晶手性掺杂剂的巨大潜力，能够有效调节液晶分子的排列方式，改善液晶材料的光电性能。
抗血栓活性
2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶合成得到的化合物4b表现出最高的活性，对人血凝块的裂解率达到41.32%，显著高于2系列中活性最高的化合物2i（31.6%），表明氨基乙酰化能够有效提升吡啶衍生物的抗血栓活性，且芳环上3,5-二甲基取代基对活性的增强起到了关键作用。在针对大肠杆菌的生物膜抑制活性测试中，化合物4f的抑制率高达91.95%，接近阳性对照利福平的97.53%，化合物2f也表现出90.95%的高抑制率，说明芳环上的甲硫基取代基对大肠杆菌生物膜具有特异性的抑制作用，且乙酰化修饰能够进一步增强这一活性。溶血活性测试结果显示，绝大多数2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶衍生物的溶血率均低于20%，其中化合物4a的溶血率仅为2.32%，表现出极低的细胞毒性，具有良好的生物安全性，即使是溶血率最高的化合物4g（19.82%），也远低于阳性对照TritonX-100的99%。低溶血率与显著的抗血栓和抗菌活性相结合，使得这些BMPA衍生物成为开发新型抗血栓药物和抗菌药物的理想候选化合物[1]。
图三 化合物的抗溶栓、生物膜抑制及溶血活性
参考文献
[1] AHMAD G, RASOOL N, IKRAM H M, et al. Efficient synthesis of novel pyridine-based derivatives via Suzuki cross-coupling reaction of commercially available 5-bromo-2-methylpyridin-3-amine: quantum mechanical investigations and biological activities[J]. Molecules, 2017, 22(2): 190. https://doi.org/10.3390/molecules22020190