噻唑-2-甲酸又称2-噻唑羧酸，白色至类白色针状结晶，弱有机酸气味，熔点：91.6～93℃，高温易脱羧分解，冷水微溶、热水可溶；易溶于甲醇、乙醇、DMF、DMSO；难溶于石油醚、乙醚。噻唑-2-甲酸主要作为原料药的关键中间体，用于合成噻唑类抗生素、降糖药、JAK抑制剂、抗真菌药以及制备噻苯咪唑类杀菌剂等。
衍生物
在0℃下,向噻唑-2-甲酸(6.46g,50.0mmol)和THF(100mL)的溶液中一次性加入CDI(9.72g,60.0mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。在不同的烧瓶中,将丙二酸单乙酯钾盐(ethyl potassium malonate)(25.5g,150mmol)、MgCl2(14.3g,150mmol)和THF(100mL)的混合物在75℃下搅拌4小时。两个反应完成后,将含活化的酸的衍生物在室温下加入至其他烧瓶中。合并的反应混合物在50℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温并加入2M HCl(aq)(100mL)。该混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取,用饱和NaHCO3盐水洗涤并通过硅胶塞过滤,从而提供期望棕色油状的β-酮酯(-ketoester)产物(9.11g:91%)[1]。
他克林-噻唑轭联物的合成：圆底瓶中依次加入噻唑-2-甲酸(0.217g,1.68mmol)、EDCI(0.387g,2.02mmol)、DMAP(0.062g,0.50mmol)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺:再加入氨基他克林(0.5g,1.68mmol),常温搅拌反应12h。TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)检测反应基本完全,减压回收N,N-二甲基甲酰胺,20ml二氯甲烷溶解残渣,依次用水(2X20ml)和饱和食盐水(20ml)清洗，无水硫酸钠干燥,过滤,减压燕干溶剂,硅胶柱分离(洗脱液:三氯甲烷:甲醇=20:1-10:1),得到他克林-噻唑轭联物(淡黄色油状物)0.378g,收率55%[2]。
[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-噻唑-2-基-甲酮的合成：向噻唑-2-甲酸(194mg,1.5mmol)、5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3d]嘧啶三氟乙酸盐(227mg,1.0mmol,实施例34中步骤2的产物)的无水DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(258mg,2.0mmol)和HATU(762mg,2.0mmol)。将形成的混合物室温搅拌8小时，然后倒入水(50mL)中并用EA(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并真空浓缩,将残余物通过快速色谱纯化(洗脱剂:DCM/MeOH=20/1,v:v)得到黄色固体状[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-噻唑-2-基-甲酮(102mg)[3]。
参考文献
[1] 艾库斯生物科学有限公司. 用于治疗癌症相关疾病的唑嘧啶:CN201880007563.X[P]. 2019-09-06.
[2] 中国医学科学院生物医学工程研究所. 一种他克林-杂环轭联物的制备方法及用途:CN201810854977.8[P]. 2018-11-20.
[3] 豪夫迈·罗氏有限公司. 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物:CN201780078282.9[P]. 2019-08-02.