介绍
瑞博西尼由瑞士诺华制药有限公司(Novartis Pharmaceuticals Ltd)研制，是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(cyclin-dependent kinases4/6，CDK4/6)抑制药，与细胞周期蛋白(cyclin)结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成，调控细胞转录。CDK4/6 抑制药可将肿瘤细胞阻滞于细胞周期的第一阶段(G1 期)，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。
瑞博西尼
神经内分泌肿瘤治疗的新希望
在癌症治疗领域，寻找高效且低毒的治疗方法一直是科研人员不懈追求的目标。神经内分泌肿瘤（NETs）作为一种具有独特生物学特性的肿瘤，其治疗面临诸多挑战。近年来，一种名为瑞博西尼（ LEE011）的新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂进入了人们的视野，为NETs的治疗带来了新的希望。
作用机制
细胞周期的正常调控对于细胞的增殖、分化和存活至关重要。在这个过程中，瑞博西尼起着关键作用，它与细胞周期蛋白D（Cyclin D）结合形成复合物，通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），释放转录因子E2F，从而驱动细胞从G1期进入S期，促进细胞增殖 。当CDK4/6的活性异常时，细胞周期会失控，这是许多癌症发生发展的重要原因。LEE011能够选择性地抑制CDK4/6的活性，阻断Cyclin D-CDK4/6-Rb轴，使Rb保持非磷酸化状态，进而阻止E2F的激活，导致细胞周期停滞在G1期，抑制癌细胞的增殖。这一作用机制为LEE011在癌症治疗中的应用提供了坚实的理论基础。
单药治疗的效果
研究人员对多种人类神经内分泌肿瘤细胞系，如BON1、QGP1、NCI-H727和GOT1，进行了LEE011单药处理实验。结果令人瞩目，在BON1、QGP1和NCI-H727细胞中，LEE011展现出显著的抑制效果，细胞活力随着药物浓度的增加和处理时间的延长而显著降低。进一步研究发现，细胞对LEE011的敏感性与Cyclin D1和Rb的表达水平密切相关。高表达Cyclin D1和Rb的细胞系，如BON1、QGP1和NCI-H727，对LEE011更为敏感；而GOT1细胞由于Cyclin D1和Rb表达水平较低，对LEE011具有抗性。
联合治疗的优势
为了进一步提高治疗效果，研究人员探索了LEE011与其他药物联合治疗的方案。与5-氟尿嘧啶（5-FU）或依维莫司联合使用时，LEE011展现出了协同效应。在降低细胞活力方面，联合治疗比单药治疗更为有效。这一优势得益于联合治疗能够同时抑制多个关键信号通路。一方面，联合治疗下调了PI3K-Akt-mTOR和Ras-Raf-MEK-ERK等促进细胞增殖的信号通路；另一方面，瑞博西尼还协同下调了细胞周期相关成分，进一步抑制了癌细胞的增殖。然而，LEE011与5-FU联合时也存在一些问题。5-FU原本通过诱导DNA损伤来激活细胞凋亡机制，但LEE011会阻断PARP切割和caspase-3/7活性，从而减弱5-FU的促凋亡作用。在联合治疗时，需要充分考虑药物之间的相互作用，以优化治疗方案。
研究意义与展望
目前，针对NETs的治疗手段有限，疗效往往不尽人意。瑞博西尼的出现为NETs的治疗带来了新的曙光。临床前研究已经充分展示了其单药及联合治疗的潜力，相关临床研究也正在积极开展中。正在进行的临床2期试验（NCT02420691）正在招募患有晚期前肠来源NETs的患者，旨在进一步评估LEE011在人体中的疗效和安全性。未来，随着研究的不断深入，它有望成为NETs治疗的重要药物，为众多患者带来新的希望。同时，深入研究LEE011与其他药物联合治疗的最佳方案，以及探索预测患者对其敏感性的生物标志物，将是未来研究的重要方向，有望进一步提高NETs的治疗水平[1]。
参考文献
[1]Aristizabal Prada ET, N?lting S, Spoettl G, Maurer J, Auernhammer CJ. The Novel Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Ribociclib (LEE011) Alone and in Dual-Targeting Approaches Demonstrates Antitumoral Efficacy in Neuroendocrine Tumors in vitro. Neuroendocrinology. 2018;106(1):58-73. doi: 10.1159/000463386. Epub 2017 Feb 23. PMID: 28226315.