引言
在有机合成领域，寻找高效、安全且经济的合成路线是研发药物的重要环节。《Kepner-Tregoe Decision Analysis as a Tool To Aid Route Selection. Part 3. Application to a Back-Up Series of Compounds in the PDK Project》一文围绕PDK项目中备用化合物的合成路线展开研究，2-氯-3,4-二氟硝基苯苯在其中扮演了关键角色。它不仅作为起始原料参与多条潜在合成路线，其反应特性还对路线的可行性、选择性及最终产物的生成有着重要影响。
2-氯-3,4-二氟硝基苯
现有问题
在该项目中，最初的药物合成路线存在安全隐患和成本过高的问题，因此需要开发新的合成路线 。研究人员通过广泛的文献调研，提出了21条新路线，并运用Kepner-Tregoe决策分析（KTDA）方法对这些路线进行评估和优先级排序。在这个过程中，2-氯-3,4-二氟硝基苯出现在多条被研究的路线中，成为了探索新合成路径的重要原料。
实验研究
在路线四中，2-氯-3,4-二氟硝基苯是关键的起始物质之一。该路线的目标是通过一系列反应构建目标化合物，其反应的第一步是与钠乙硫醇反应，生成1-(乙硫基)-2-氟-4-硝基苯。这个反应的目的是引入硫代烷基，为后续的反应做准备。然而，在反应过程中出现了一些问题，如产生了杂质双硫醚。这表明该反应的选择性并不理想，需要进一步优化反应条件以提高目标产物的产率和纯度。
在后续的金属化/氯化反应中，2-氯-3,4-二氟硝基苯的反应情况更为复杂。使用不同的碱（如 s-BuLi、LDA 和 LHMDS）进行反应时，出现了多种不同的结果。LDA碱性过强，导致原料分解；LHMDS 虽然能使 1-(乙硫基)-2-氟-4-硝基苯锂化，但存在多个位置的锂化现象，且反应产物复杂，分离困难。
挑战
以2,4 - 二氟硫酚为起始原料，通过一系列反应生成目标化合物。2-氯-3,4-二氟硝基苯在其中的反应同样涉及金属化 / 氯化步骤，与路线四面临相似的问题，如反应选择性差、产物分离困难等。这些问题导致路线 E 的可行性受到质疑，研究人员需要寻找更有效的方法来解决这些问题，或者考虑更换起始原料以优化合成路线。它在这些合成路线中虽然面临诸多挑战，但也为研究人员提供了宝贵的经验和思路[1]。
参考文献
[1]Parker, Jeremy S.; Bower, John F.; Murray, Paul M.; Patel, Bharti; Talavera, Pere [Organic Process Research and Development, 2008, vol. 12, # 6, p. 1060 - 1077]