简介
达格列净的化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖。达格列净的结构式中，由于糖环结构含有四个羟基，自由分子状态易吸潮变质，原研公司美国百时美施贵宝公司和瑞典阿斯利康公司采用达格列净与(S)-(+)-1,2-丙二醇和水结合成共晶形成达格列净一水丙二醇，先后于2012年11月、2014年1月在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga。
达格列净(Dapagliflozin)是第一个成熟的C-糖苷类用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，相比于早期的O-糖苷类SGLT2抑制剂，其化学稳定性和代谢稳定性均有显著改善，并且达格列净抑制剂不会引起低血糖及体重增加等不良反应，达格列净单体的溶解度较差，因而制剂上将其制成溶剂化物达格列净一水丙二醇以增加溶解度，且不需要注射给药，提高了患者用药的顺应性，因此，达格列净一水丙二醇具有广阔的应用前景。
制备方法
一、2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷(4)
往反应罐内加入甲苯10L、2(2.5 kg,7.6 mol)。在氮气保护下搅拌溶清，将反应液降温至<-78℃，加正丁基锂己烷溶液(1.6M,5L,1.05eq)，在<-78℃下反应45 min。再滴加含3(3.8kg,8.0mol)甲苯溶液10L，滴毕后继续反应1h。然后加入甲磺酸/甲醇(v:v=1:10,16.5L)溶液，加完后将反应液自然升温至20~30℃，搅拌反应15h，结束反应。往反应釜中加入饱和碳酸氢钠溶液20L，淬灭反应，加入饮用水20L稀释，分层，水相用乙酸乙酯萃取10Lx2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤10Lx2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩至干，得糖浆物，直接用于下一步反应。
二、2-氯-5-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷(5)
往反应罐内加入乙腈20L，降温至0C，加入三氟化硼乙醚(2.2kg,15.5mol)和三乙基硅烷(2.0kg,17.2mol)，0℃反应45min，再加入4的二氯甲烷溶液，反应4h，结束反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液10L，用乙酸乙酯萃取10Lx2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤10Lx2次，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(4.5kg,35.0mol)、乙酸酐(3.6kg,35.0mol)和4-二甲氨基吡啶(50g,4mol)，反应45min，结束反应，加入水25L淬灭反应，用乙酸乙酯萃取10Lx2次，饱和氯化钠溶液洗涤10Lx2次，有机相于25~35℃浓缩至干。浓缩物加入乙酸乙酯10L，加热溶清，趁热加入正已烷40L，冷却至0℃搅拌，析出固体，过滤。滤饼用乙醇40L，加热至回流溶清，冷却至10℃，搅拌，过滤，45℃真空干燥得2.5kg白色固体。
三、达格列净一水丙二醇(1)
往反应罐内加入甲醇10L、5(1.5kg,2.6mol)，搅拌均匀后加入3mol/L氢氧化钠3.75L，加热升温至65~75℃。反应30min，结束反应。向反应液中加入1mol/L盐酸(约4.5L)调pH值至6~7，45℃浓缩掉所有甲醇，乙酸乙酯萃取5Lx2次，有机相用饮用水洗涤5Lx2次，分出乙酸乙酯层，过滤，滤液至另一反应罐。往滤液反应罐内加入S-(+)-1,2-丙二醇(280g,3.6mol)，室温搅拌1h，再冷却至0℃，加入晶种适量，搅拌析晶2h，加入正已烷16L，维持0℃搅拌打浆，过滤，35℃减压干燥得到白色固体1达格列净一水丙二醇(1.1kg，84.6%)，纯度99.8%。
参考文献
[1]郑云峰,吴高鑫,罗海荣. 达格列净·(S)-(+)-1,2-丙二醇·一水合物的合成及其有关物质的分离与结构鉴定[J]. 山东化工,2018,47(15):48-50. DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2018.15.017.