介绍
2,5-己酮可可碱属于黄嘌呤类甲基黄嘌呤衍生物，可抑制磷酸二酯酶、升高细胞内cAMP，降低血液黏稠度、改善红细胞变形能力、扩张微循环血管，临床主要用于改善缺血性微循环障碍相关疾病，如间歇性跛行、缺血性脑血管病、眼底缺血病变、糖尿病周围微循环病变，能够缓解组织缺血引发的麻木、疼痛、视物模糊等症状，同时可辅助改善血管内皮炎症、减轻缺血再灌注损伤，极少单独用于大血管闭塞重症，多作为微循环改善辅助治疗药物使用。
图一 2,5-己酮可可碱
药代动力学
临床前药代动力学
体外代谢研究显示，2,5-己酮可可碱主要经两条肝脏通路代谢：UGT1A9/UGT2B7 介导的葡萄糖醛酸化（主导通路，酶亲和力低，临床剂量下不易饱和），以及 CYP1A2 介导的 6 - 甲基羟基化（容量有限，高药物浓度下代谢占比显著下降）；肾脏微粒体代谢活性远低于肝脏。多数化疗药物不会干扰其代谢，仅长春花碱、柔红霉素需超临床浓度才产生抑制，沙利度胺、赛庚啶可通过抑制葡萄糖醛酸化或胆汁转运升高药物作用浓度。该药与人血浆白蛋白高度结合，存在两个可饱和高亲和力结合位点，总药物浓度超 500μM 时游离药物占比突破 1%；高剂量下红细胞结合药物占比超过白蛋白结合，且不同物种蛋白结合、血药分配系数存在明显种属差异。
小鼠、大鼠、兔体内试验证实 Vadimezan 呈非线性剂量依赖性药代，随给药剂量升高，药物暴露量（AUC）不成比例大幅上升、清除率下降，药代数据可采用米氏方程二室模型拟合；小鼠口服生物利用度达 73%，药物存在肠肝循环，延缓整体排泄。不同物种最大耐受剂量（MTD）差异无法单纯通过药代参数解释，兔的药物清除能力、血浆蛋白结合程度显著高于啮齿类；药物主要以葡萄糖醛酸、羟基代谢产物随尿液排出，少量原型药物经肾排泄。
人体单药临床药代动力学
人体静脉输注单药给药时，2,5-己酮可可碱具备三大特征：非线性药代、高度饱和血浆蛋白结合、可饱和清除通路。20 分钟静脉输注结束时达血药峰浓度（Cmax），低剂量区间 Cmax 随剂量线性上升，3700、4900mg/m² 高剂量出现平台期；剂量从 6 升至 4900mg/m² 时，药物清除率显著下降、总药物 AUC 提升上万倍，房室模型随剂量升高由三室逐步简化为单室。
药物血浆蛋白结合率＞99%，1000mg/m² 以上剂量结合位点饱和，最高剂量下游离药物占比可达 20%；游离药物的非线性效应远强于总药物：500~4900mg/m² 剂量区间内，游离 Cmax 提升 66 倍、游离 AUC 扩大 200 倍，而总药物 Cmax 仅提升 5 倍、总 AUC 扩大 20 倍。药物稳态分布容积（Vss）游离态远高于结合态，消除半衰期受剂量影响较小；约 70% 给药剂量以肝脏代谢产物形式经尿液排出，肾功能异常会显著降低药物清除，无肾脏损伤患者肌酐清除率与2,5-己酮可可碱清除无相关性。同一患者重复给药周期总药物 AUC 无明显变化，但 Cmax 降低，推测与疾病进展导致白蛋白下降相关。
联合化疗时的药代相互作用
2,5-己酮可可碱联合紫杉醇和卡铂（PC）、多西他赛时，细胞毒性化疗药物自身药代参数无显著改变，不影响紫杉醇、卡铂、多西他赛的暴露与清除。而 Vadimezan 总血浆药物的 Cmax、AUC 基本不变，但游离药物浓度大幅升高：联用 PC 方案 1200mg/m² 剂量下游离 AUC、Cmax 分别升高 8 倍、6 倍，1800mg/m² 剂量下两类参数均升高 9 倍，推测与紫杉醇 / 助溶剂竞争白蛋白结合位点、置换游离 Vadimezan 有关。
人种间游离药物暴露存在巨大差异：同等给药剂量下，日本患者游离药物 Cmax、AUC 显著高于西方人群，联用 PC 时 1200mg/m² 剂量游离参数高出 5~10 倍，1800mg/m² 高出 2~3 倍；联用多西他赛时日本患者游离 AUC 可达西方人群 30 倍，总药物 AUC 也高出 2.5 倍，推测与紫杉醇给药剂量、人群药物基因组差异、蛋白结合特性相关。与多西他赛联用的特殊点在于，联用后 Vadimezan 游离药物浓度反而明显降低，与紫杉醇联合的置换效应完全相反[1]。
图二 与紫杉醇和卡铂联合给药时的药代动力学比较
参考文献
[1]B M J ,Michelle H .Pharmacokinetic evaluation of vadimezan (ASA404, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid, DMXAA).[J].Expert opinion on drug metabolism & toxicology,2011,7(10):1315-26.DOI:10.1517/17425255.2011.614389.