非罗考昔的制备方法及其缺点

2025/4/22 16:38:47 作者:小满

非罗考昔,即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮,分子式:C17H20O5S。

非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎药物,目前关于非罗考昔的合成报道并不多,主要有以下两种方法:

方法一为专利文献US5981576,US6020343A,WO9716435A1报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料,与异丁酰氯反应生成化合物A,化合物A羟基化生成化合物B,化合物B经氧化剂如(MMPP单过氧邻苯二甲酸镁)氧化生成化合物C,化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D,化合物D经DBU处理关环生成化合物E,化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。合成路线如下图所示:

非罗考昔

方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料,与异丁酰氯反应生成化合物A,化合物A经液溴处理得到溴代产物,溴代产物羟基化生成化合物B,化合物B经氧化剂如氧化生成化合物C,化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D,化合物D经DBU处理关环生成化合物E,化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。反应式为下图:

非罗考昔

以上两种非罗考昔的合成方法具有以下缺点:

缺点1:起始原料采用苯甲硫醚,硫醚类物质普遍具有难闻的气味,遇明火、高热极易燃烧爆炸,此物质对环境会造成污染,生产上有很大的环保压力。

缺点2:上述提供了两种制备化合物B的方法,方法一采用氢氧化钠溶液和四氯化碳两相体系中加入相转移催化剂Aliquat336(三辛基甲基氯化铵)反应制得。该方法需要使用四氯化碳,四氯化碳为第一类溶剂是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下,应避免使用这类溶剂。同时,该方法在后处理过程中,需要过硅胶层析柱才能得到较纯的化合物B,不适合大规模工业化生产;方法二采用液溴先对化合物A进行溴代,再用氢氧化钠溶液在相转移催化剂的作用下进行羟基化反应制得化合物B,该方法使用液溴,有极强烈的毒害性与腐蚀性,极不利于环境与职业健康,经尽量避免使用。

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