简介
4-(4-哌啶基)吗啉是一种化学药物合成中常见的中间体物质，其结构分子式为C9H18N20，分子量为170.25。Alectinib药物是一个新型的ALK抑制剂，在体外实验中，无论是野生型ALK还是突变型ALK(包括克唑替尼继发性耐药的二次突变)，Alectini药物均显示出抗肿瘤活性。4-(4-哌啶基)吗啉作为一种合成Alectinib(CH5424802)原料药的重要中间体，其产品质量对终产物的收率和纯度都十分关键,甚至对药物制剂的质量也具有直接或间接的影响。
理化性质
4-(哌啶-4-基)-吗啉，英文名：4-(4-Piperidinyl)morpholine，CAS号：436099-97-7，分子量：170.252，密度：1.0±0.1 g/cm3，沸点：256.3±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C9H18N2O，熔点：40-43°C(lit.)，闪点：108.8±25.9°C，白色粉末，2-8°C，保存于惰性气体中。
合成方法
步骤1)：在含有分水装置的三口瓶中，加入100g化合物1-苄基-4-哌啶酮和92g吗啉，再加入500mL甲苯溶液，加热至110℃搅拌至分水器里无水产生，再继续加热2小时，然后加入压力釜中，加入经无水乙醇处理过的雷尼镍。加氢至10公斤压力，加热至50℃，搅拌36小时，反应完全，过滤，用300mL乙醇溶液洗滤饼，合并有机相蒸干，再用800mL乙醇溶液在50℃下完全溶解，加入160mL 36%浓盐酸，析出固体，降温至20℃，搅拌30分钟，过滤得155g 4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，收率88.6%。
步骤2)：将155g化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入500mL叔丁醇溶液中，加入200mL 3N的碳酸钾溶液调节pH>11，加热至60℃搅拌30分钟，再次测溶液pH仍大于11，静止分液，加入压力釜，加入15g 10%Pd/C，加氢至40公斤压力，加热至50℃反应8小时，反应完全制备获得71g终产物4-(4-哌啶基)吗啉，收率89.7%。
参考文献
[1]戊言医药科技(上海)有限公司. 4-吗啉代哌啶的制备方法:CN201610212527.X[P]. 2016-07-20.