4-氟-3-甲基-苯甲酸是一种重要的含氟医药、农药、染料中间体，如用于合成抗炎消菌药、外科手术用局部麻醉剂、有机氟杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等。
制备方法[1]
1、4-氟-3-甲基苯乙酮的制备
向反应瓶中加入二氯甲烷55mL、邻氟甲苯(11g,100mmol)、无水三氯化铝(26g,200mmol),搅拌降温至-10-0℃,滴加乙酰氯(8.58g,110mmol),滴加完后在常温反应3小时。反应完后,将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应。加入二氯甲烷萃取,合并有机相,真空旋蒸，得4-氟-3-甲基苯乙酮液体(14.89g,98mmol),收率为98%。
2、4-氟-3-甲基-苯甲酸的制备
向反应瓶中加入4-氟-3-甲基苯乙酮(14.89g,98mmol)、10%次氯酸钠(217g,294mmol),加热至65°C反应6小时。反应完后,用二氯甲烷反萃,留水相。向水相中加入盐酸调pH为1,此时有固体析出,过滤,干燥,得4-氟-3-甲基-苯甲酸(14.34g,93.1mmol),收率95%。
应用
专利CN202210290561.4实施例5步骤一的制备：在室温下,将4-氟-3-甲基-苯甲酸(10g,64.8mmol),碳酸二叔丁酯(17g,77.8mmol),4-二甲基氨基吡啶(800mg,6.5mmol)和三乙胺(13.1g,130mmol)与THF(60mL)和叔丁醇(60mL)混合并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯=50/1),得到无色油状4-氟-3-甲基苯甲酸叔丁酯(10g,73%)[2]。
专利CN201910298366.4实施例12关于4-氯-2,5-二甲基苯甲酸的制备：将乙酸钾0.6mmo1,4-氟-3-甲基-苯甲酸0.3mmol,醋酸钯0.03mmol,过氧二叔丁基醚0.6mmol,六氟异丙醇0.8mL加入到15mL的反应管中,置于80℃的油浴中,于压力为1个大气压的空气气氛中反应24h;冷却至室温,反应液用乙酸乙酯稀释,水洗,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,薄层色谱纯化得到16.6mg目标产物,白色固体,收率为33%[3]。
专利CN201811228693.4实施例11步骤A3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸的制备，往1升的单口圆底烧瓶中依次加入4-氟-3-甲基-苯甲酸(10.0克,64.9毫摩尔),四氯化碳(300毫升),N-溴代琥珀酰亚胺(11.5克,64.9毫摩尔)和偶氮二异丁腈(200毫克,催化量)。搅拌混合均匀后,90摄氏度下加热3小时。LC-MS监测显示反应完成。待反应液冷却至室温,往反应体系中加饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬灭反应。将反应液抽滤,收集滤液。滤液静置分层,分液得到有机相。水相用二氯甲烷萃取(100毫升X2次)。合并有机相,有机相先用水洗(50毫升X2次),然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩。浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚=3/2)。收集产品，减压浓缩,得到6.80克白色固体3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸(收率,45.1%)[4]。
参考文献
[1]珠海保税区丽珠合成制药有限公司. 2-甲基-4-甲醛肟苯甲酸或其衍生物的合成方法:CN202410433549.3[P]. 2024-07-12.
[2]苏州美诺医药科技有限公司. 一种新型含噻唑类化合物、中间体及其应用:CN202210290561.4[P]. 2022-06-10.
[3]华侨大学. 一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法:CN201910298366.4[P]. 2019-07-05.
[4]罗欣药业(上海)有限公司,山东罗欣药业集团股份有限公司. 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途:CN201811228693.4[P]. 2020-04-28.