三氟乙酸吡啶(Pyridine Trifluoroacetate,Pyr-TFA),也称三氟乙酸吡啶鎓,分子式C7H6F3NO2,分子量193.12,CAS号464-05-1。其外观呈白色结晶状,极化率10-24cm3,熔点83℃~86℃,沸点72.2℃(760mmHg),常温常压下呈稳定态。三氟乙酸吡啶是一种酸性离子液体,可以作为催化剂、偶联剂和溶剂使用,多用于制备各种药物及其医药中间体,例如细菌信号分子、调节基因表达的化合物等。
制备方法
分别称取40g(0.50mol)吡啶和40mL水加入到置于冷浴的250mL三口烧瓶中，在0℃~5℃下用恒压滴液漏斗滴加57g(0.50mol)三氟乙酸和50mL水的混合液，滴加完毕后,20℃左右继续反应2h。减压旋除水，共得到白色固体91g,产率为93.8%[1]。
应用
1、三氟乙酸吡啶作为催化剂的应用
1.1、催化曼尼希反应
三氟乙酸吡啶作为一种酸性离子液体,很好地取代了传统曼尼希反应(Mannich reaction)中的路易斯酸(Lewis acid)和质子酸(Bronstedacid)催化剂，可用于催化各种芳香醛、芳香酮和芳香胺的曼尼希反应,解决了只能在无水条件下用路易斯酸催化反应的弊端,且使得催化剂与产物分离更简便。曼尼希型反应提供各种药物、天然产物及中间体的制备方法，在室温无溶剂条件下催化曼尼希反应可获得β-氨基羰基化合物，通过水洗并除去水分可分离产物与催化剂，催化剂可循环再利用达到四次，且催化活性无明显下降。酸性离子液体三氟乙酸吡啶催化苯甲醛、苯乙酮和苯胺的曼尼希反应，收率可达82%[2]。
1.2、催化水解反应
环二鸟苷酸(cyclic diguanosine monophosphate,c-di-GMP)是细菌胞内的第二信使,其多重角色如生物膜形成调节和毒性被视为对人类健康极其重要的细菌信号分子。三氟乙酸吡啶在制备环二鸟苷酸(c-di-GMP)过程中被用于第一步鸟嘌呤核苷亚磷酰胺的催化水解，鸟嘌吟核苷亚磷酰胺在含有当量水的乙腈溶液中用三氟乙酸吡啶处理,得到H-膦酸二酯,该水解反应时间不到1min[3]。
2、三氟乙酸吡啶作为偶联剂的应用
具有手性硫代磷酸酯键的寡核苷酸能够抑制特定基因的表达,例如可干扰或调节疾病基因表达叫,此化合物在药物开发和分子生物学领域具有广泛应用。
全修饰5'-[2'-O-甲氧基乙基-(TTT TTT TTT TTT TTT TTT TT)]-3'-硫代磷酸酯二十聚体嘧啶序列的合成是用5'-O-二甲基色胺-2'-O-甲氧基-5-甲基尿苷的氰乙基亚磷酰胺在Pharmacia OligoPilot II合成器上执行的,偶联剂可优选三氟乙酸吡啶。其过程包括装载2-O-甲氧基-5-甲基尿苷至合成器内,然后用二氯乙酸进行脱三苯甲基反应,接着用三氟乙酸吡啶和1-甲基咪唑溶液活化亚磷酰胺,再用苯乙酰基二硫化物:3-甲基吡啶(1:1)溶液进行硫化反应。合成结束后,用三乙胺:乙腈(1:1)溶液处理,然后用乙腈洗涤,低聚裂解并脱保护12h,冷却、浓缩,并通过反相HPLC纯化。最后用毛细管凝胶电泳合并所有DMT馏分,再进行脱三苯、沉淀和冷冻处理得到粉末状的目标产物[4]。
3、三氟乙酸吡啶作为溶剂的应用
3-O-癸基-2-脱氧-6-O-[2-脱氧-3-O-[(3R)-3-甲氧基癸基]-6-O-甲基-2-[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-a-D-吡喃葡萄糖-1-(二氢膦酸酯)四钠盐()是具有活性成分的药物或其中间体，对预防或治疗革兰氏阴性菌血症，特别是治疗内毒素休克效果极佳。制备目标产物的方法包括以下步骤:由I、二烯丙基-N,N-二异丙基磷酸酯以及氧化剂在第一芳烃类溶剂三氟乙酸吡啶的存在下反应，所得化合物在亲核试剂存在下用钯催化反应,然后用钠处理,得到目标产物II[5]。
参考文献
[1]金杭丹,徐卫国,李华,等. 三氟乙酸吡啶的制备及应用[J]. 浙江化工,2014(9):1-4. DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2014.09.001.
[2]Yue C B, YiT F, Zhu C B, et al. Mannich reaction catalyzed by a novel catalyst under solvent-free conditions(J.Jourmal of Industrial and Engineering Chemistry, 2009, 15(5):653-656.
[3]Jones R A, Gaffney B L. Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof: WIPO Patent, 2011003025[P).2011-01-07.
[4]Vasulinga R. Methods for preparing oligonucleotides having chiral phosphorothioate linkages:WIPO Patent.2002102815[P).2002-12-28.
[5]Tagami K, Sato K, Matsuo K, et al. Process for production of lipid A analogue: WIPO Patent, 2007026675(P). 2007 -03-09.