N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺是一种氯代吡啶类有机化合物，常温下为淡黄色至灰白色粉末，微溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。吡啶环2位为甲酰胺基，4位为氯取代，要作为关键医药中间体，用于合成多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼，用于治疗肝细胞癌和肾细胞癌。
合成方法
1将吡啶酸（5 g，41.0 mmol）溶于含二甲基亚砜（DMF，6.0 mmol）的无水四氢呋喃（THF，8 mL）中，加热至50°C。向该混合物中滴加氯化硫酰（SOCl₂）（10.0 mL，140.0 mmol）。将反应混合物的温度升至 70°C。在该温度下反应 16 小时。将反应混合物冷却至室温。稀释反应混合物。用甲苯洗涤反应混合物（两次）。在减压下干燥反应混合物，得到深紫色液体。将含40%（w/w）甲胺的水溶液（20 mL，0.6 mol）分批加入该粗产物（4.24 g）中。在0-10°C下搅拌上述混合物4小时。将反应混合物加入水中。用乙酸乙酯萃取反应混合物（三次）。用无水Na₂SO₄干燥有机相。在减压下浓缩反应混合物，得到深棕色油状物。经柱色谱（二氯甲烷/丙酮）纯化粗产物，得到N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺。[1]
2将4-氯吡啶酰氯盐酸盐 （815 mg，3.83 mmol，1.00 当量）的溶液，滴加至 0°C 下的甲胺溶液（40% 水溶液，10 mL，115 mmol，30.0 当量）中。搅拌反应一小时，期间温度升至10°C。使用旋转蒸发器在真空下除去挥发物。将混合物溶于乙酸乙酯中。用清水洗涤有机相三次，用盐水洗涤一次。用硫酸镁干燥有机层。通过棉花过滤混合物。使用旋转蒸发器在真空下浓缩滤液。采用二氧化硅柱色谱，以PET/乙酸乙酯（60:40）为洗脱剂对粗品进行纯化，得到N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺。
3 nisci反应合成2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶。步骤1. 2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-氯吡啶。（注意：此反应极具危险性，可能引发爆炸。）在氩气氛围下，室温下向4-氯吡啶（10.0 g）溶于N-甲基甲酰胺（250 mL）的溶液中加入浓硫酸（3.55 mL）（放热）。随后加入过氧化氢（17 mL，30%（重量）水溶液），再加入七水合硫酸亚铁（0.55 g），产生放热反应。反应在避光条件下于室温搅拌1小时，随后在45°C下缓慢加热4小时。待气泡停止后，将反应混合物在60°C下加热16小时。将不透明的棕色溶液用水（700 mL）稀释，随后加入10% NaOH溶液（250 mL）。用水相混合物萃取乙酸乙酯（3×500 mL），并将有机层分别用饱和NaCl溶液 （3×150 mL）分别洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，并通过以乙酸乙酯洗脱的硅胶垫过滤。在减压下除去溶剂，棕色残留物经硅胶柱色谱纯化（梯度从50%乙酸乙酯/50%己烷至80%乙酸乙酯/20%己烷）。所得黄色油状物在0°C下经72小时结晶，得到N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，收率为0.61 g（5.3%）
参考文献
[1] Prachi, Ramteke; et al A Practical and Efficient Method for the Synthesis of Sorafenib and Regorafenib SynOpen (2023), 7(3), 422-429