前言
阿哌沙班，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。阿哌沙班是由美国辉瑞公司与百时美-施贵宝联合开发的凝血因子Xa活性位点抑制剂，可直接与凝血因子Xa活性位点结合而达到抗凝血的效果，主要用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症。阿哌沙班结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致阿哌沙班API中潜在杂质较多，合成出该系列杂质对照品对阿哌沙班的质量研究有重要的意义。因此，本文将介绍一种阿哌沙班杂质5的合成方法。
合成方法
1、中间体D的合成
称取30.0g化合物APSB-SM3置于1L的三口瓶中，加入400mL四氢呋喃溶解，降温至5℃,往体系中滴加碳酸钾水溶液(15g碳酸钾溶于 20g水中)。滴毕，称取19.5g化合物APSB-SM4和30mL四氢呋喃,混匀后滴加至上述反应体系中，5℃保温反应1小时，TLC监测反应，待反应毕，再往三口瓶中滴加氢氧化钾水溶液(18g KOH和28g水)，再加入1.1g四丁基碘化铵，而后升温至60℃保温反应约24小时。降温至10℃，滴加冰醋酸调节pH至7~8，将反应液转移至单口瓶中减压浓缩至干后,加入70mL水并降温至5℃保温析晶1小时，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干得中间体D湿品，再加入120mL四氢呋喃和105mL水升温至溶解，而后降温至5℃析晶，抽滤，少量得水洗涤滤饼，烘干滤饼至恒重得26.9g化合物D,收率68.9%，纯度99.5%。
2、中间体G的合成
称取20.0g中间体D和17.5g化合物[(4-氯苯基)肼基]氯乙酸乙酯置于1L的三口瓶中，加入300mL乙酸乙酯溶解后，向体系中加入20mL三乙胺，加毕，升温至回流反应20小时，TLC跟踪反应。反应毕，反应液用120mL水洗涤，分液，有机相于45℃旋干得到黄色浆状固体，而后加入125mL二氯甲烷溶解，滴加71mL盐酸溶液(4M)，室温搅拌3小时，TLC跟踪反应直至中间体反应完全，分液，有机相分别用125mL 5%碳酸氢钠水溶液和125mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，抽干滤饼，滤饼用230mL乙酸乙酯重结晶得到15.6g中间体化合物G，收率56.3%，纯度99.6%。
3、阿哌沙班杂质5的合成
称取10.0g化合物G，9.1g甲酰胺，4.7g 30%甲醇钠/甲醇溶液，100mL DMF置于250mL三口瓶中，室温下搅拌反应，TLC监测直至反应结束。往反应液中加入190mL水,有大量白色固体析出，搅拌打浆2小时，过滤，少量的水洗涤滤饼，抽干得白色固体。将白色固体置于500mL单口瓶中，加入120mL异丙醇和30mL水,升温搅拌打浆1小时,抽滤，异丙醇/水(4/1)混合溶液洗涤滤饼,抽干,将固体置于55℃下真空干燥至恒重，得7.7g阿哌沙班杂质5，收率81.8%，纯度98.1%。
参考文献
[1]魏勇翔,欧阳汝霖,叶飞飞,等. 阿哌沙班杂质合成研究[J]. 广东化工,2022,49(6):55-57,44. DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2022.06.019.