米洛巴林中间体——3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮

研究背景

米洛巴林(mirogabalin)是由日本第一三共株式会社研发的，于2019年1月8日在日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市的用于治疗神经病理性疼痛的药物，主要用于治疗外周神经性疼痛(pnp)，包括糖尿病性外周神经病理性疼痛(dpnp)、带状疱疹后神经痛(phn)和纤维肌痛等^[1]。该药物主要通过调节钙通道活性，减少神经异常放电，从而缓解疼痛症状。本篇所述化合物3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮是合成米洛巴林的关键中间体，英文名称为3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one，分子式是C₉H₁₂O，分子量为136.19，常温常压下表现为无色液体。

合成工艺

目前3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮的制备步骤比较复杂，且需要严苛的反应条件，收率较低，从而影响后续药物米洛巴林、苯磺酸美洛加巴林等的合成产率。

有鉴于此，江西同和药业股份有限公司优化传统生产工艺，提出一种新的合成路径，以4‑戊烯类化合物为起始原料，制备过程简单易操作，反应条件温和，适于工业化生产。本发明制备方法选用反应原料廉价易得，有利于降低生产成本。按照本发明提供的方法制备得到的3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮具有较高的收率和纯度，其纯度为99％以上，收率为81％以上^[2]。

应用

3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮主要用于合成米洛巴林系列药物，例如米洛巴林苯磺酸盐的合成过程中，3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯发生Horner-Wadsworth-Emmons反应得到中间体1，1与硝基甲烷在碱催化下发生迈克尔加成反应得到中间体2，2经还原得到内消旋体，其再通过D-扁桃酸手性拆分，水解，成盐过程得目标产物米洛巴林苯磺酸盐。上述合成各步反应条件温和，操作简单，原材料便宜易得，总收率为15.67%，产品质量可靠，适合规模化生产^[3]。

有关研究

药物化学领域公开了一种3‑烷基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮（如3-乙基双环 [3.2.0] 庚-3-烯-6-酮）的拆分方法，包括以下步骤：(1)将3‑烷基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的外消旋混合物及非质子极性溶剂加入反应瓶中，得到混合物；(2)在搅拌条件下，向步骤(1)混合物中加入拆分试剂，反应后得到反应产物，对反应产物进行后处理后即得光学纯度ee.％≥98％的(1R,5S)‑3‑烷基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮。该拆分方法具有操作步骤简单，物料成本低，产物光学纯度高的优点^[4]。

参考文献

[1]魏洪岗,沈浩,汪斌,等.一种米洛巴林中间体的制备方法.CN202211571960.4.

[2]冯玉杰,游长明,康禄,周立勇,吴望腾.一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法.CN119798059A.

[3]郑琳日,吴溧明,陈国华.米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进[J].山东化工, 2021, 50(6):3.DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2021.06.020.

[4]卞德乾,刘波静,狄维.一种3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的拆分方法:202410070002[P].