马拉维诺(Maraviroc)化学名4,4-二氟-N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氦杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯丙基}环己基甲酰胺，是由辉瑞公司英国Sandwich实验室研发的艾滋病治疗药物，于2007年8月6日被美国FDA批准上市。它是一种新的小分子抗病毒药物，可以特异性拮抗趋化因子CCR5受体，而CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此可以作为一种广谱抗HIV药物。(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是其关键中间体，本文将介绍其制备及其应用于马拉维若的合成。
制备方法
2,5-二甲氧基四氢呋喃11与苄胺12、2-氧代丙二酸13在盐酸中与次氯酸钠反应得到8-苄基-8-氨杂二环[3.2.1]辛-3-酮14，14经肟化反应得相应的肟15，15经还原反应得到exo-8-苄基-8-氨杂二环[3.2.1]辛-3-胺17，17经异丁酸酰化得到N-(8-苄基-8-氨杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺18，18经POCl3氯化得到相应的亚胺酸酰氯19，19与醋酸酰肼反应得到N-酰胺腙20，20经环化缩合反应得到8-苄基-3-[3-甲基-5-异丙基-4H-1,2,4-三唑]-8-苄基-8-氦杂双环[3.2.1]辛烷21，21经脱苄基反应得到(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷4[1]。
![(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备路线](/NewsImg/2025-05-12/6388265380510435153399302.jpg "(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备路线")
应用
马拉维诺是一种化学因子CCR5受体特异性拮抗的小分子抗病毒药物,而CCR5受体是HIV病毒感染的必经途径。因此,马拉维诺是一种治疗艾滋病的药物，专利CN202010332250.0介绍了其一种制备方法，其中实施例1的中间步骤，在氮气氛围中往反应管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、38mg(0.13mmol)化合物IV、12uL醋酸、42.4mg三乙酰氧基硼氢化钠和1mL 1,2-二氯乙烷。在0℃的条件下反应3小时,反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取水相三次。然后将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱分离,所得最终产物样品马拉维诺,共45mg,产率为87%,纯度98%[2]。
![(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备马拉维诺](/NewsImg/2025-05-12/6388264753157035003779642.jpg "(1R,3s,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备马拉维诺")
参考文献
[1]袁更洋. 马拉维若关键中间体的合成[D]. 浙江:浙江大学,2012.
[2]中国科学院福建物质结构研究所. 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法:CN202010332250.0[P]. 2021-10-26.