(1-甲基-4-哌啶基)[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐的应用与测定

简述

(1-甲基-4-哌啶基)[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐是一种化学式为C₂₀H₂₄Cl₂N₂O，分子量是379.32的盐酸盐类物质，又被称为氯雷他定甲酮杂质，英文名称(1-Methyl-4-piperidinyl)[3-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridinyl]methanone hydrochloride，实验测定其熔点为183-185℃。

常温常压下1-甲基-4-哌啶基)[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐稳定性较高，性状为白色固体粉末，微溶于水，易溶于极性有机溶剂（如 DMSO、甲醇）。

应用

氯雷他定是一种非镇静三环类抗组胺药物，可竞争性地抑制组胺与H1受体结合，用于治疗过敏性疾病且无中枢神经镇静作用，临床效果好，安全性高。氯雷他定的合成工艺主要有两种，一种是（1-甲基-4-哌啶基）(3-(2-（3-氯苯基）乙基)-2-吡啶基)-甲酮为中间体的合成路线，该路线的关键步骤使用格式试剂进行缩合反应[1]。向(1-甲基-4-哌啶基)[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐加入碱中和，可使其恢复成有机物前体（1-甲基-4-哌啶基）(3-(2-（3-氯苯基）乙基)-2-吡啶基)-甲酮。

分析测定

因为(1-甲基-4-哌啶基)[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐稳定性较高，可作为药物合成中的稳定中间体，但是反应不充分或是除杂不彻底可能会造成该类物质成为氯雷他定生产工艺中的杂质，影响药品质量。为了更好地对药物质量进行管控，研究人员建立了测定氯雷他定有关物质和含量的HPLC法。具体方法：色谱柱为沃特世symmetry C 8 Column(4.6 mm×150 mm，5μm)，流动相为0.01 mol/L磷酸氢二钾溶液-甲醇-乙腈(36∶32∶32)(用磷酸调节pH值至7.2±0.05)，柱温30℃，流速为1.0 mL/min，检测波长为254 nm，有关物质进样体积50μL，含量进样体积15μl。结果：各色谱峰分离度良好，系统适用性满足要求；空白溶剂、强制降解试验无干扰；含量测定项氯雷他定在0.2028 mg/mL～0.6084 mg/mL浓度范围内与峰面积呈线性相关(r=0.9999)，有关物质项杂质D在0.1874μg/mL～0.5621μg/mL范围内、杂质G在0.2092μg/mL～0.6276μg/mL范围内、杂质F在0.4214μg/mL～1.2641μg/mL范围内、氯雷他定在0.3826μg/mL～1.1477μg/mL范围内与峰面积呈线性相关，相关系数r分别为0.9996、0.9998、0.9997、0.9996，精密度、重复性、回收率、耐用性试验结果良好，48 h内稳定。故可得出结论，该方法操作简便，结果准确，稳定性好，可用于测定氯雷他定含量和(1-甲基-4-哌啶基)[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐等其他有关物质[2]。

参考文献

[1]张文杰.氯雷他定合成工艺研究[D].青岛科技大学,2021.DOI:10.27264/d.cnki.gqdhc.2021.000338.

[2]李昭,石笑弋,谭英,等.HPLC法测定氯雷他定有关物质及含量[J].广东化工,2024,51(17):167-169.