催化合成2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶

背景技术

2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶(CAS号:16234-14-3)是一种杂环化合物,其结构中的噻吩环与嘧啶环通过碳碳键相连,且在嘧啶环的2号和4号位上分别取代有两个氯原子。其化学式为C6H2Cl2N2S,分子量为205.064,熔点为136.0-140.0°C,沸点为274.8±22.0℃。

2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶呈白色至类白色粉末或晶体状，具有良好的化学稳定性和热稳定性。2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶的合成方法多样,如公开号为CN108358949A的一种2,4-二氯塞吩并[3,2-D]嘧啶的制备方法,以3-氨基噻吩-2-甲酰胺、三光气和三氯氧磷为原料,通过关环反应和氯化反应两步高产率合成。在应用领域,2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶可以作为抗肿瘤新药JF1001的关键起始物料,同时,在非低温条件下可用于PI3K抑制剂的合成。此外,其还可用于合成其他具有生物活性的杂环化合物,如噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物,在抗癌、抗病毒和抗菌等方面展现出潜在的药理活性。

现有技术中,以3-氨基噻吩-2-甲酰胺、三光气和三氯氧磷为原料的合成方法中，三光气虽然反应活性高,但价格相对较高,且具有极高毒性,遇水会释放有毒气体，增加了操作难度和风险。

合成方法[1]

铋基催化剂包括以下步骤制得:

A1、在装有搅拌器、温度计和氮气入口的反应器中,加入50g二甲基甲酰胺和0.1g偶氮二异丁腈,搅拌并升温至70°C,在氮气保护下,缓慢滴加10g苯乙烯和2g乙烯基膦酸的混合溶液,反应12h,其间每隔1h搅拌一次,反应结束后,冷却至室温,倒入乙醇中沉淀,过滤,洗涤,干燥,得到聚(苯乙烯-co-乙烯基膦酸);

A2、将10g硝酸铋(BiNO3・5H2O)和8g碘化钾加入110g乙二醇中,搅拌至溶解,加热至100°C,保温反应4h,反应结束后,冷却至室温,过滤,使用去离子水洗涤沉淀,干燥,得到铋氧碘化物;

A3、将8g聚(苯乙烯-co-乙烯基膦酸)加入50g二甲基甲酰胺中,加入3g铋氧碘化物,超声处理5min,用旋转蒸发仪蒸发溶剂,倒入乙醇中沉淀,过滤,洗涤,在氮气保护下,于200℃下退火处理1-2h,得到铋基催化剂。

2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备：

S1、在反应釜中加入20g3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯、100g水和10g冰醋酸,控制温度在0°C,边搅拌边滴加30g氰酸钾水溶液,滴加完毕后,保温反应2h,反应结束后,离心分离，得到二氯噻吩嘧啶中间体I湿品滤饼;

S2、将步骤S1中制得的二氯噻吩嘧啶中间体I湿品滤饼返回反应釜,加入60g水和10g30%氢氧化钠溶液,升温至78°C,以50rpm的速度保温搅拌反应1h,反应结束后,降温至0℃以下,边搅拌边滴加10g36%盐酸进行酸化,抽滤得到滤饼,洗涤,干燥至恒重，得到二氯噻吩嘧啶中间体II;

S3、在反应釜中加入260g二氯甲烷、32g二氯噻吩嘧啶中间体II、0.5g制备的铋基催化剂和10g二异丙基乙胺,控温至0°C,边搅拌边滴加67g三氯氧磷,滴加完毕后,第一次升温至40°C,常压蒸馏,蒸馏完毕后,继续向反应釜中滴加33g三氯氧磷,第二次升温至80°C,保温反应5h,反应结束后,降温至室温,滴加200g去离子水进行淬灭反应,淬灭反应完成后,继续搅拌1h,离心分离,得到湿品滤饼,用300g5%碳酸氢钠溶液淋洗湿品滤饼,用300g去离子水再次淋洗滤饼,将淋洗后的滤饼返回反应釜,加入100g异丙醇进行打浆处理，搅拌2h,离心分离,再次加入50g乙酸乙酯和50g异丙醇,控温在60°C,搅拌至溶解,加入10g活性炭,脱色处理1h,保温压滤,将滤液升温至40°C进行浓缩处理,缓慢降温至0°C进行保温析晶,离心分离,用异丙醇洗涤,干燥处理直至恒重,得到2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶。

参考文献

[1] 安徽尖峰北卡药业有限公司。一种 2,4 - 二氯噻吩并 [3,2,d] 嘧啶的制备方法: CN202510018983.X [P]. 2025-04-11.