(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺的合成与应用

概述

(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺又名(R)-(2-氨基-2-苯乙酰基)甘氨酸叔丁酯，是一种分子式为C₁₄H₂₀N₂O₃，分子量为264.32的手性有机化合物，其结构特征为苄胺骨架的α位连接有叔丁氧羰基甲基修饰的氨基甲酰基团，且具有(R)-构型的手性中心。(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺常温常压下稳定性较高，表现为无色油状液体。

合成研究

因为见于文献报道的(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺的合成步骤相对空白，从物质结构的角度分析，我们可以设计如下路线：以(R)-2-氨基-2-苯乙酸为起始原料‌，选择性保护氨基生成(R)-N-Cbz-2-氨基-2-苯乙酸，继而与叔丁氧羰基甘氨酸‌经缩合反应、氢化步骤制备得到目标物质(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺。在此过程中重要的是氨基基团的保护。

应用

便秘是一种世界性的常见病和慢性病，年轻女性、老年男性和女性患病率都很高。在日本，患有便秘的患者人数估计约为450万。在便秘中，除了排便次数减少外，还会出现排便困难、粪便干结等感觉症状。当这些症状转为慢性时，许多患者的生活质量将严重下降[1]。依洛昔巴特是回肠胆汁酸转运体（IBAT)抑制剂， 可用于治疗或预防诸如异常血脂症、便秘、糖尿病及肝病等疾病[2]。(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺是该药物生产合成过程中的特征杂质，可通过分析检测该化合物控制依洛昔巴特的合成工艺，判断药物质量。

除此之外，关于(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺的应用研究并不多，我们可以通过其上游化合物甘氨酸的应用分析归纳该化合物的用途。例如文献报道的一种甘氨酸与四环素类抗生素联用的制剂。甘氨酸可在提高细菌对四环素类抗生素敏感性中的应用，甘氨酸和/或葡萄糖联用可在提高细菌对四环素类抗生素敏感性中的应用。该联用制剂包括甘氨酸和/或葡萄糖，以及四环素类抗生素，通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，迟缓爱德华氏耐药菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可提高迟缓爱德华氏耐药菌对土霉素的敏感性且具有协同作用。通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，大肠杆菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可以提高大肠杆菌对土霉素的敏感性，且具有协同作用[3]。该研究也间接为(R)-Α-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺指明生物制剂方向。

参考文献

[1]刘正超,付清泉,张菊华,等.一种依洛昔巴特中间体的合成方法.CN202110456023.3.

[2]马丁·博林,英瓦尔·于曼.依洛昔巴特的结晶修饰物:CN 201480022846[P].

[3]谢荔朋.一种甘氨酸与四环素类抗生素联用的制剂:201711233617[P].