中间体2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的制备

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole),化学名为:5-(1H-呲咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑,是新一代质子泵抑制剂,该药物由韩国一洋药品株式会社研发,并由丽珠集团率先上市。2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑是艾普拉唑的关键中间体，又称艾普拉唑硫醚，是一种有机固体，具有白色或类白色颜色。在室温下稳定，可溶于常见的有机溶剂，如二甲基亚砜，二氯甲烷和二乙酸乙酯。

中国专利CN1970553A公开了从5-硝基-2-巯基苯并咪唑和4-甲氧基-3-甲基-氯甲基-吡啶盐酸盐缩合,再经还原得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑的中间体,并进一步反应得到2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑。该合成方法主要存在的问题,反应步骤多,使用大量的有机溶剂,并且用到金属催化剂,金属催化剂容易失去活性,从而导致反应困难,杂质变多等问题。

中国专利CN104650039A公开了一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑、2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐制备2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的技术方案。该方案需使用大量的甲醇作为溶剂,具有对人体伤害大、溶剂回收套用成本高等缺点[1]。

制备方法

在2000ml反应瓶中加入300ml二氯甲烷,100g(0.653mol)3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶,搅拌溶清。将123.8g(0.457mol)三溴化磷溶解在100ml二氯甲烷中,5℃下缓慢滴加。升温至15℃,反应6h,停止反应。减压浓缩(90%)二氯甲烷,加入纯化水,减压浓缩二氯甲烷完全。混合水溶液备用。使用5%碳酸氢钠水溶液调pH为10,搅晶1h。抽滤,收集滤饼，得到淡黄色固体,纯度96%。纯化水打浆产品,室温搅晶30min。抽滤,收集滤饼,得到3-甲基-4-甲氧基-2-溴甲基吡啶(化合物1)产品,纯度>99%。收率86%。

5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(化合物2)100.0g(0.464mol)和NaOH 18.5g(0.46mol)溶于1000ml的甲醇中,加热至50℃使之溶解得到反应液。4-甲氧基-2-溴甲基-3-甲基吡啶(化合物1)140.3g(0.649mol)溶于1000ml的甲醇中,加入到反应液中，在40℃条件下回流1.5h,有大量黄色固体析出,TLC监测反应完全。向反应液中加入2000ml的水,搅拌30min,抽滤,水洗滤饼,干燥。得到2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(化合物3),纯度>99.2%。收率90%[2]。

参考文献

[1]丽珠医药集团股份有限公司,珠海保税区丽珠合成制药有限公司. 一种艾普拉唑钠盐中间体的合成方法:CN201610495671.9[P]. 2017-02-22.

[2]珠海海瑞德制药有限公司. 一种艾普拉唑的制备方法:CN202311792078.7[P]. 2024-03-29.