盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、 PDGFR、FGFR、c‑Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，目前已上市。德立替尼是同时靶向成纤维细胞生长因子受体1‑2(FGFR1‑2)和内皮生长因子受体1‑3(VEGFR1‑ 3)的受体酪氨酸激酶抑制剂，在特异治疗FGFR1‑2依赖型肿瘤的同时，还具有广泛的抑制肿瘤新生血管生成的作用。7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉可作为上述制备抗肿瘤药物盐酸安罗替尼和德立替尼药物分子合成的关键中间体。
本文将提出一种新的制备7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉的方法，以提高7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉的生产效率。
制备方法[1]
S1：(E)‑1‑(4‑(苄氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯基)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑丙烯‑1‑酮的制备
在2000ml反应瓶中投入1‑(4‑(苄氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯基)乙酮350g(1.16mol)和N,N-二甲基甲酰胺700g，将N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛152g(1.28mol)加入到反应瓶中，加热升温至125℃，保温反应2h。TLC检测：(石油醚60‑90：乙酸乙酯＝2:1)无1‑(4‑(苄氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯基)乙酮点，冷却降温至室温，将反应液加入到水中，搅拌3h后过滤，水洗，用3倍乙醇回流打浆后，冷却至室温，过滤，抽干，得(E)‑1‑(4‑(苄氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯基)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑丙烯‑1‑酮364.2g(1.02mol)，摩尔收率：87.9％。
S2：7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑1H‑喹啉‑4‑酮的制备
在2000ml反应瓶中投入(E)‑1‑(4‑(苄氧基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯基)‑3‑(二甲基氨基)‑2‑丙烯‑1‑酮360g(1.01mol)和乙醇720ml，搅拌加入二氧化硫脲218.4g(2.02mol)升温至80℃左右，保温搅拌5h。加入720g水中搅拌，降温至10‑15℃，搅拌1h，过滤，水洗，鼓风干燥，得7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑1H‑喹啉‑4‑酮228g(0.81mol)，摩尔收率：80.3％。
S3：7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉的制备
在反应瓶中投入7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑1H‑喹啉‑4‑酮220g(0.78mol)及二氯甲烷660ml，在35℃以下慢慢滴加三氯氧磷180g(0.78mol)，滴加完毕后降温至25～30℃，开始滴加N,N‑二异丙基乙胺101g(0.78mol)，控制温度在40‑45℃，加完后40‑45℃保温1.5h。TLC检测：(石油醚60‑90：乙酸乙酯＝2:1)无7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑1H‑喹啉‑4‑酮，减压蒸馏除去大部分溶剂。降温至25℃以下，将反应液倒入冰水中，有大量棕黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，70～80℃烘5h。在反应瓶中，投入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉粗品，加入二氯甲烷440g，搅拌升温至回流溶解，加入活性炭4g，搅拌30分钟，过滤，滤液减压蒸馏至剩约300g 左右，降温至室温，析出固体，过滤，滤饼鼓风干燥，得高纯度7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉183g(0.61mol)，纯度：99.79％，摩尔收率：78％。
参考文献
[1]常州佳德医药科技有限公司. 一种4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉的制备方法:CN202211268258.0[P]. 2022-12-06.