氟作为自然界电负性最大的元素,由于其极强的吸电子能力以及仅次于氢原子的原子体积,参与有机分子的构建将会显著地改变该分子的物理、化学以及生物性质。大量的药物修饰实践表明,精确控制氟原子的引入对提高候选化合物的亲脂性、代谢稳定性、结合亲和性等药理性质具有明显改善作用。因此，开发高效、特异的有机氟化合物合成方法具有重要意义。鉴于高苄基氟化物(ArCH2CH2F)结构单元在药物开发重要应用前景,发展将CH2CH2F基团引入至各种芳香环结构的高效方法就迫在眉睫。1-氟-2-碘乙烷就是一种常见高效的引入CH2CH2F基团的试剂，它是一种无色液体，具有刺激性气味。在处理1-氟-2-碘乙烷时，必须采取适当的防护措施，如佩戴防护手套，护目镜和防护服。应将其储存在干燥，通风良好的地方，并远离火源和氧化剂。
本文将绕开传统的芳基硼酸(亲核性碳试剂)与邻二氟卤代烃(亲电性碳试剂)的Suzuki偶联方式,而采用更加易得的芳基卤化物(亲电性碳试剂)与1-氟-2-碘乙烷还原偶联反应方式实现芳环与CH2CH2F少氟烷基的精准对接,对于推动和发展简洁高效、耐受性佳、适于大规模生产的单氟烷基取代芳香化合物制备技术具有重要研究意义。
偶联反应[1]
1、4-(2-氟乙基)二苯甲酮的制备
氮气氛围下,在封管中依次加入溴化镍(4.4mg,0.02mmol)、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶(4.3mg,0.02mmol)、氯化镁(28.6mg,0.3mmol)、锰粉(43.95mg,0.8mmol),加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯二苯甲酮(43.33mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL),溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26uL,0.3mmol)并混合均匀,溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温,乙醚(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液,硅藻土砂芯漏斗过滤,少量乙醚冲洗,收集滤液。滤液用乙醚萃取3次,合并有机相(加入内标物十二烷,GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,残留物经硅胶柱层析分离后,产物称重,计算产率为63%。
2、4-(2-氟乙基)-1-茚满酮的制备
氮气氛围下,在封管中依次加入溴化镍(4.4mg,0.02mmol)、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶(4.3mg,0.02mmol)、氯化镁(28.6mg,0.3mmol)、锰粉(43.95mg,0.8mmol),加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-(2-氟乙基)-1-茚满酮(33.32 mg,0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL),溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26uL,0.3mmo1)并混合均匀,溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温,乙醚(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液,硅藻土砂芯漏斗过滤,少量乙醚冲洗,收集滤液。滤液用乙醚萃取3次,合并有机相(加入内标物十二烷,GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥,过滤,减压燕馏除去溶剂,残留物经硅胶柱层析分离后,产物称重,计算产率为29%。
参考文献
[1]四川轻化工大学. 一种通过还原偶联制备单氟烷基取代芳香化合物的方法:CN201911097441.7[P]. 2020-02-18.