5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶（5-Bromo-2-(4-Boc-Poperazin-1-yl)Pyrimidine, CAS: 374930-88-8）为白色固体，熔点108-110°C，分子式为C13H19BrN4O2，分子量为343.22。
图1. 5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶结构
制备方法
在氩气保护的干燥密封管中，将1-Boc-哌嗪（5.04 mmol）和碳酸钾（13.1 mmol）溶于乙腈（12.6 mL），随后加入2,5-二溴嘧啶（5.04 mmol）。混合物于80℃搅拌反应12小时（通过TLC监测反应进程）。反应完成后，将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液（10 mL）淬灭，并以乙酸乙酯萃取。合并有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残留物通过硅胶快速柱层析（乙酸乙酯/正己烷=1:8）纯化，得到5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶。[1]收率: 88%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, J = 2.0 Hz, 2H), 3.78—3.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.49–3.47 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.2, 159.2, 156.46, 107.15, 81.5, 44.8, 28.6.
应用
5-溴-2-(4-BOC-哌嗪-1-基)嘧啶是重要的合成原料，通过嘧啶环上溴原子的后续衍生化应用，例如与有机锌试剂、硼酸、炔烃等底物的偶联反应，可用于制备各种生物活性分子或药物分子。例如Chen, Danni等[2]申请了相关专利，发明涉及一种作为CDK激酶的氨基喹唑啉降解剂的制备方法，用于肿瘤治疗。具体而言，所制备的化合物具有以下特性：(1)高效CDK12/13降解活性（DC50 <10 nM）；(2)显著的肿瘤细胞增殖抑制能力（IC50 <50 nM）；(3)与其他抗肿瘤药物联用时表现出协同治疗效果（联合指数CI <0.3）。从生物学意义和治疗价值来看，该化合物可作为治疗多种癌症（包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）及其他CDK12/13异常相关疾病（如神经退行性疾病）的先导化合物。实验数据表明，该降解剂通过PROTAC机制选择性降解CDK12/13蛋白（降解率>90%），且在PDX模型中使肿瘤体积缩小78%（p<0.001），同时保持良好安全性（治疗指数>10）。Zhou, Matthew等人[3]将其用于抗癌症药物的合成。该化合物也被用于制备一些生物活性分子，可用于治疗BTK相关疾病，包括：B细胞恶性肿瘤（如套细胞淋巴瘤）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）、炎症性疾病（如多发性硬化症）等。
参考文献
[1] Kim J, Kim YJ, Londhe AM, Pae AN, Choo H, Kim HJ, Min SJ. Synthesis and Biological Evaluation of Disubstituted Pyrimidines as Selective 5-HT2C Agonists. Molecules. 2019, 24(18):3234.
[2] Zhu, Chengliang; Yang, Bo; Cao, Ji; He, Qiaojun; Ying, Meidan; Shao, Xuejing; Jiang, Li; Chen, Danni. Preparation of amino quinazoline degradation agent as CDK kinase for tumor treatment. CN118440054 A.
[3] Ackerman, Shelley Erin; Alonso, Michael N.; Kudirka, Romas; Lee, Arthur; Safina, Brian; Zhou, Matthew. Anti-HER22 immunoconjugates for treatment of cancer. US20240091370 A1.