多烯紫杉醇侧链的合成新路线

2025/8/11 10:49:21 作者:火星人

在多烯紫杉醇的半合成中光学纯的侧链合成尤为关键,报道的有直链侧链(苯基异丝氨酸甲酯)、B-内酰胺型侧链、恶唑烷环形侧链。苯基异丝氨酸甲酯型因其与母核对接效果不理想并且合成步骤冗长而较少采用。较多采用的是B-内酰胺型侧链。B-内酰胺型侧链在特定的条件下可以与10-DABIII缩合并且得到较好的收率,但是反应条件比较苛刻,并且强碱条件下母核10-DABIII会发生分解。而本文所涉及的恶唑烷环形侧链是一种新兴的多烯紫杉醇侧链。因其与10-DABIII缩合条件温和,后续处理简单而倍受推崇,成为行业关注的热点。

合成方法[1]

(1)苯甲醛10.6g(0.1mol)溶解于50ml四氢呋喃,加入4A分子筛15g,再加入叔丁氧羰基胺9.3g(0.08mol),氮气保护下室温搅拌20小时,过滤,减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体114g淡黄色油状物;

(2)上步所得亚胺中间体114g加入二氯甲烷70ml,降温至-15℃缓慢滴加25g甲氧基乙酸苄酯的二氯甲烷溶液,控制温度波动不超过5℃,滴加完成后保温2小时,再升至0℃再保温1小时,减压除去溶剂,残留物33g溶解于10:1=石油醚:乙酸乙酯的混合溶液,-5℃冷冻析晶得到浅黄色结晶中间体II 25g;

(3)中间体II 25g(0.06mol)悬浮于50ml水中,常温滴加20%的三氟乙酸水溶液30ml,室温搅拌2小时,加入10%的碳酸钾水溶液80ml,搅拌30min,乙酸乙酯100ml分两次萃取,合并有机相,20g无水硫酸镁干燥,过滤,减压除去乙酸乙酯得到浅黄色固体中间体III,石油醚:乙酸乙酯=2:1重结晶得到白色结晶20g;

(4)中间体III 20g(0.055mol)与5.9g(0.083mol)的2-甲氧基丙烯溶解于无水DMF 100ml中,加入催化量的对甲苯磺酸,室温搅拌24小时,反应结束后倒入10%的碳酸钾中200ml,150ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得到多烯紫杉醇侧链粗品23g,石油醚:乙酸乙酯=3:1重结晶得到产品多烯紫杉醇侧链16g,熔点136.8℃,纯度99.2%(HPLC)。

多烯紫杉醇侧链的合成路线

参考文献

[1]上海博速医药科技有限公司. 一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法:CN201010556926.0[P]. 2011-04-13. 

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