背景技术
阿昔洛韦(9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤)(ACV)是高效低毒的广谱抗病毒药,首先收载于美国药典22版第一补充版。国内合成ACV的主要方法是以鸟苷经酰化，烷化，氨解制得。其中,以鸟嘌呤为原料，经酰化，缩合，最后氨解得，这条路线原料易得，工艺条件不苛刻，收率较高。阿昔洛韦EP杂质A化学名为9-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)鸟嘌呤，是合成阿昔洛韦的关键中间体，由于嘌呤环N-7和N-9位氢的共振,在N-9位上引入-CH2CH2OCH2OAc生成阿昔洛韦EP杂质A(II)时不可避免地会同时产生N-7位异构体(III)，它们与ACV的性质极相似，在工业生产中构成成品的杂质，而难以达到理想的分离，国外均用液相柱层析法分离。
合成方法[1]
一、N(2)-乙酰鸟嘌吟(I)的合成
10g95%的鸟嘌呤(0.063mol) ，100mL二甲基甲酰胺(DMF)，30mL(0.318mol)醋酐，回流反应(156℃)6h，TLC跟踪反应，此时为一个斑点。静置冷却过夜，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液旋转真空浓缩，冷却过滤，洗涤。合并滤饼，用醋酸活性碳脱色精制，真空浓缩过滤，滤饼用水反复洗涤至无醋酸气味，80℃真空干燥，得12g(I)，显微镜下观察为针状固体，收率为98%。
二、阿昔洛韦EP杂质A(II)及其异构体(III)的制备
N(2)-乙酰鸟嘌呤(II)8g(0.041mol)，70mL DMSO，AcOCH2CH2OCH2OAc(18.24g,0.104mol)，80mg对-甲苯磺酸，反应(100℃)18h，冷却，过滤，滤液真空浓缩，呈油状物，加热乙酸乙酯提取,趁热过滤，如此反复提取过滤，合并滤液，TLC跟踪检测，为(l)、(ll)和(III)以及停留在原点处的物质，滤液冷却过夜，过滤得黄色滤饼，滤液浓缩，过滤，合并滤饼，此物质经后述柱层析分离得产物阿昔洛韦EP杂质A(II)和(III)。其中阿昔洛韦EP杂质A(II)7.7g，收率为60%，(III)2.6g，收率20%。
分离纯化
阿昔洛韦EP杂质A(ll)及其异构体(III)的分离：低压液相柱层析法分离将硅胶(100g/g待分离物)湿法装入耐压的玻璃层析柱中，用氨气使硅胶填充紧密，用CH3OH : CHCl3=2:1的混合溶剂(35mL/g待分离物)溶解缩合产物后，上柱，使之固定于上，加入大量洗脱液(250mL/g待分离物)，通入氮气加压，用自动部分收集器收集，流速控制为0.5mL/min，需时约35h，每份收集的液体用TLC检测，合并含相同物质的液体，浓缩，结晶得阿昔洛韦EP杂质A(II)。
参考文献
[1]罗晓燕,殷斌烈.阿昔洛韦的合成及其主要中间体的分离[J].武汉化工学院学报,1998,(04):7-10.DOI:10.19843/j.cnki.cn42-1779/tq.1998.04.003.