高质量(1S,5R)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮的制备

引言

Corey内酯是合成前列腺素类药物的通用中间体，并且在制药行业中获得了较为广泛的应用。现在，国内市场上Corey内酯的来源主要还是依靠进口，所以价格昂贵。因此，开发新的Corey内酯合成工艺，降低生产成本，进而降低前列腺素类药物的价格，造福广大患者，是当前工作的研究重点。(1S,5R)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮是合成Corey内酯关键的手性中间体，本文将介绍其一种合成路线反应时间短，原料经济，产品纯度高，适合工业生产的制备方法。

制备方法^[1]

S1：将200g二聚环戊二烯加入到500m:l茄型瓶中,搅拌下加热至完全溶解澄清，用精馏柱进行精馏,收集38~42℃馏分得192g化合物2(1,3-环戊二烯),收率96%。

S2：将100g二氯乙酰氯,103g化合物2(1,3-环戊二烯):和0.68L正庚烷加入到2L四口瓶中,机械搅拌下，缓慢滴入三乙胺(72.4g)的正己烷溶液,滴毕,室温搅拌过夜。抽滤出滤渣,滤液用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,低温减压蒸馏去除溶剂,剩余物减压蒸馏，收集50~54°C馏分，得104g产物化合物3，收率86%。

S3：向1L三口瓶中加入100g化合物3,甲醇150m:l,水150ml,搅拌下置于冰盐浴中，控制内温-5℃下缓慢滴加30%双氧水110ml,滴毕,再缓慢滴入5N氢氧化钠水溶液,控制内温不高于30℃,滴毕,室温搅拌过夜。加入亚硫酸钠淬灭过量的双氧水，充分反应后加入盐酸调酸性,抽滤出体系内的盐,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,减压蒸馏出溶剂,剩余物用甲醇溶解澄清,再加入正戊烷析晶,充分洗净后,抽滤出固体，得479g白色化合物4,收率57%。

S4：向2L三口瓶中加入75g化合物4，1L甲醇，搅拌至溶解澄清，并置于冰盐浴中降温，分批加入127g锌粉和104g氯化铵，加毕，加热至回流,反应至无原料剩余，降至室温，抽滤出废渣，母液减压蒸馏出溶剂，剩余物用二氯甲烷加热溶解，抽出不溶物，滤液减压蒸馏出溶剂，得47g化合物5，收率97%。

S5：向500ml三口瓶中加入50ml水,20g化合物5,搅拌下滴加氢氧化钠(5g)水溶液,滴毕,升温至30℃继续搅拌2h后,降温至室温,用盐酸调pH弱酸性，再缓慢滴加入13g R-(+)-α-苯乙胺,滴毕搅拌1h,减压蒸馏出溶剂，得苄胺盐。将苄胺盐加入乙酸乙酯中,加热至完全溶解,自然降温至室温,析出白色固体。将白色固体溶于水中,搅拌下滴入稀氢氧化钠水溶液，调PH弱碱性,再调PH强酸性，乙酸乙酯萃取,有机相无水硫酸钠干燥,减压蒸馏去除溶剂，得7.6g化合物6即为(1S,5R)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮，收率38%，ee>99.0%。

参考文献

[1]上海茂晟康慧科技有限公司. 一种科立内酯二醇的合成方法:CN201711097494.X[P]. 2019-05-17.