咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸的结构性质与反应

咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸，常温常压下为浅黄色至灰白色固体粉末，难溶于水和醚类有机溶剂但是可溶于大部分强极性有机溶剂。咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸是一种咪唑并吡啶衍生物，它常借助羧酸单元的化学转化性质将咪唑并吡啶单元引入到目标有机分子结构中去，例如有文献报道该物质可用于磷酸激酶抑制剂的制备。

结构特性

咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸结构中的羧酸单元可在常见的中强碱性物质的作用下发生去质子化反应得到相应的羧酸氧负离子，后者具有显著的亲核性，可对常见的亲电试剂例如碘甲烷或者溴乙烷类物质等进行亲核取代反应得到相应的酯类衍生物。

酯化反应

图1 咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸的酯化反应

将咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸（0.5g, 3.08 mmol）溶于2N的NaOH溶液（0.246g, 6.2 mmol）中。然后在室温下将混合物搅拌反应大约2小时，然后用旋转蒸发器除去溶剂得到咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸渣钠盐。在另外一个干燥的反应烧瓶中在氯乙腈（4ml）中加入咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸残基钠盐，将混合物加热至回流搅拌反应大约2小时。用薄层色谱法监测反应过程，反应结束后用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯提取反应混合物并用水和盐水清洗有机层。在无水Na2SO4上干燥有机层，然后过滤溶液混合物并用旋转蒸发法蒸发溶剂。用柱层析法纯化剩余物即可得到氰甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯。[1]

脱羧偶联反应

图2 咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸的脱羧偶联反应

将咪唑[1,2-A]吡啶-3-甲酸（0.3 mmol），3-氯甲苯（0.9 mmol），碳酸钾（0.9 mmol， 3等量），醋酸钯（5 mol%）和S-Phos （7.5 mol%）加入10 mL圆底烧瓶中。然后向上述反应混合物中加入4.0 mL DMA和0.1 mL 水混合溶剂。将所得反应混合物在150°C的空气下搅拌24小时，反应完成后，用水冲洗混合物三次。然后用乙酸乙酯萃取混合物三次并用无水硫酸镁干燥组合有机层，过滤合并的有机层并将其在真空中浓缩滤液。所得的反应混合物在硅胶上采用硅胶柱色谱法纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Babar, Dattatraya A.; et al, Palladium (II) acetate/base-catalyzed intermolecular coupling of imidazo[1,2-a]pyridine esters with aryl halides, ChemistrySelect (2018), 3(20), 5639-5643.

[2] Mu, Bing; et al, An unprecedented Pd-catalyzed decarboxylative coupling reaction of aromatic carboxylic acids in aqueous medium under air: synthesis of 3-aryl-imidazo[1,2-a]pyridines from aryl chlorides, Organic & Biomolecular Chemistry (2016), 14(1), 246-250.