概述
富马酸福莫特罗二水合物即(R*,R*)-(± )-N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基 )-1-甲基乙基 ]氨基 ]乙基 ]苯基 ]甲酰胺富马酸二水合物，也可简称为富马酸福莫特罗，是日本山之内公司研制开发的第三代β2肾上腺素受体激动剂类平喘药物。该药物出现时间较早，早在1988年3月便已经在日本上市，主要用于治疗支气管哮喘，急慢性支气管炎，喘息性支气管炎，肺气肿等疾病引起的呼吸困难等症状，尤其适用于夜间哮喘急性发作，平喘作用强大而持久，是一种高效，高选择性，长效且有显著抗炎作用的β2受体 激动剂[1-2]。
常温常压下，富马酸福莫特罗二水合物的外观形状为白色固体粉末，实验测得部分物化数据如下：熔点为116-120℃，沸点为603.2℃ at 760 mmHg，闪点为318.6℃。
合成方法
富马酸福莫特罗二水合物的作用成分为富马酸福莫特罗，文献报道其合成工艺如下：以4-羟基-3-硝基-苯乙酮为原料，经苄基化、溴代、还原、环氧化四步反应得到重要中间体4-苄氧基-3-硝基苯基环氧乙烷(3)。在制备中间体3时，采用一锅法简化反应步骤，同时在反应中加入了缚酸剂碳酸钾加快反应速率并提高了收率。此外，以对甲氧基苯基丙酮为原料，经过还原胺化反应一步生成另一个重要中间体1-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)苄胺(4)。中间体3和4经偶合生成化合物5，在制备5时，采用微波合成，大大缩短了反应时间。中间体5再经硝基还原、甲酰化、去保护、成盐即可得到富马酸福莫特罗。上述工艺操作简单，适合工业化生产，总收率达7.46%[3]。
应用
文献报道了一种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管哮喘的药物组合物及其制备方法。该药物组合物含有活性成分和药学上可接受的载体，其中所述活性成分包括富马酸福莫特罗二水合物，布地奈德和噻托溴铵一水合物，三者在药物组合物中的重量百分比依次分别为0.001%-0.4%，0.02%-4%，0.005%-0.8%。该药物组合物的干粉形式，供患者吸入治疗，干粉吸入剂的特点明显优于喷雾剂和气雾剂，携带方便，易于操作。此外，干粉形式的药物在室温下具有更好的稳定性，不易受微生物的污染，而且其最显著的进步是靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道，可达到肺部定位给药的目的，不存在给药协同配合困难[4]。
此外，医药治疗领域还公开了一种治疗狼疮性肾炎的药物。该药物由以下原料组成：六甲基二硅胺烷1-5份，丙三醇11-19份，富马酸福莫特罗二水合物13-21份，紫苏醇8-16份。将丙三醇与富马酸福莫特罗二水合物混合研磨，然后加入去离子水，加热至75℃并在该温度下搅拌处理，制得混合物A；将六甲基二硅胺烷置入混合物A中，然后在88℃的温度下密封搅拌处理，再加入紫苏醇，然后在63℃的温度下超声处理15min，然后在75℃的温度下搅拌至干，制粒即得。该发明的药物治疗狼疮性肾炎疗效更为显著，同时有利于激素的减量，减少治疗过程中的并发症，且疗效巩固，疗效显著，疗效确切，疗效稳定，使用安全方便，且无任何毒副作用，愈后不再复发，价格低廉，值得临床推广[5]。
有关研究
为了对更加了解富马酸福莫特罗二水合物的物质特性，研究人员对富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附进行了深入分析。相应研究包括以下步骤：
步骤一：采用动态蒸汽吸附仪分别测定富马酸福莫特罗无定型与富马酸福莫特罗二水合物晶型的动态蒸汽吸附曲线；
步骤二：按照不同质量比混合富马酸福莫特罗无定型与富马酸福莫特罗二水合物晶型，测定其动态蒸汽吸附曲线；
步骤三：根据步骤二中的混合样品在蒸汽中转晶后的重量增值W，计算富马酸福莫特罗无定型含量C。
上述动态蒸汽吸附分析方法能够用于准确，有效，定量检测富马酸福莫特罗无定型的含量，从而为富马酸福莫特罗干粉吸入剂提供良好的质量保证，对药物生产具有重要意义[6]。
参考文献
[1]赵冬梅,郭秋明,张雅芳,等.富马酸福莫特罗的合成路线图解[J].中国医药工业杂志, 2001, 32(7):2.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2001-07-026.
[2]舒斌,蔡鸣,张玉堂,et al.富马酸福莫特罗吸入溶液家兔呼吸道刺激性及豚鼠全身主动过敏试验研究[C]//中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会(2019年)暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛.0.
[3]吕海军,靳根根,刘磊,等.富马酸福莫特罗的合成工艺研究[J].化学通报, 2019.DOI:CNKI:SUN:HXTB.0.2019-02-006.
[4]赖克方,黎星术,黄玲,等.用于copd,哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法:CN 201410790703[P].
[5]不公告发明人.一种治疗狼疮性肾炎的药物:CN201611238554.0[P].
[6]卢望丁,谭中华,王然,等.一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法:CN201811626396.5[P].