3-甲基
3-氨基氧杂环丁烷（3-Methyloxetan-3-amine，CAS:
874473-14-0）分子式为C4H9NO，分子量87.12。该化合物为重要的有机合成中间体，具有特殊的药理作用，众多课题组对其展开研究，其被广泛用于数十种药物或生物活性分子的制备并取得了不错的效果，例如PARG抑制剂、大麻素受体调节剂、TREX1抑制剂、SARS-CoV-2抑制剂、GABAA α5受体调节剂、TYK2抑制剂、靶向线粒体化合物、NTCP抑制剂等。下面对3-甲基 3-氨基氧杂环丁烷在PARG抑制剂、大麻素受体调节剂中的应用做部分介绍。
药物化学中的应用
PARG抑制剂
PARG是由单一基因编码且第一个被鉴定的多聚(ADP‑核糖)水解酶，能够水解ADP‑核 糖亚基之间的O‑糖苷键。PARG被证明与多种疾病相关，数据表明，PARG升高与HER2+患者预后不良相关，PARG与HER2协同促进乳腺癌细胞的生长，抑制PARG显著影响乳腺癌的生 长及迁移。另外，研究表明，PARG高表达与肝癌预后不良密切 相关，肝细胞特异性PARG功能缺失影响肿瘤的发生。因此，PARG抑制剂作为潜在的治疗手段 得到越来越多的关注。目前在开发的PARG抑制剂有多种，且均处于临床前研究阶段，因此，开发出能够靶向抑制PARG活性的小分子药物，为患者提供更加安全有效的PARG抑制剂具有 重要的研究意义。贺虎等人以3-甲基 3-氨基氧杂环丁烷为原料，合成了系列五元并六元含氮化合物（图1），研究表明多种化合物具有较好的PARG抑制活性。[1]
图1. 部分化合物结构
大麻素受体调节剂
目前被广泛识别的大麻素受体主要包括CB1与CB2两种亚型，二者均于上世纪90年代初期成功完成分子克隆，属于典型的G蛋白偶联受体，各具七个跨膜结构域。其中，CB1受体由473个氨基酸组成，主要分布于中枢及外周神经系统，故也被称为中枢型大麻素受体。其在脑内的表达集中见于基底神经节（包括黑质、苍白球和外侧纹状体）、海马CA区的锥体细胞层、小脑以及大脑皮层。该受体激活后可抑制神经递质（如多巴胺和GABA）的释放，进而参与调节记忆、认知与运动控制等生理过程。
目前处于临床研究阶段的大麻素受体靶向化合物大多缺乏对CB1或CB2亚型的选择性。由于CB1受体在神经系统中广泛存在，针对该受体的药物易引发神经相关不良反应，这显著限制了大麻素受体靶向药物的研发进程。例如，CB1拮抗剂利莫那班曾于2006年在欧洲获准上市，但后续研究显示其会引发抑郁和焦虑等严重精神类不良反应。根据FDA相关数据，该药物可增加用药者的自杀风险，因而在上市两年后撤市。
因此，开发对CB2受体具有选择性的配体对于推进大麻素类药物发展具有重要意义。已有大量文献报道，CB2受体激动剂在疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、自身免疫性疾病、关节炎、胃肠道疾病、肝病、精神异常及类风湿性关节炎等多种疾病的治疗和/或预防中具备潜在应用价值。
章涵堃等人以含氮五元芳香杂环为母核结构，设计合成了一系列具有调节大麻素受体活性的化合物及其衍生物（研究中以3-甲基 3-氨基氧杂环丁烷为原料合成了BE024化合物）。研究表明多种化合物及其衍生物对治疗多发性硬化、疼痛和肝纤维化等疾病具有较好的疗效，是一类结构新颖的大麻素受体调节剂。[2]
参考文献
[1] 贺虎，葛崇勋，刘颂，施松. 五元并六元含氮化合物、其制备方法和应用. CN 120230099 A.
[2] 章涵堃，卢伟强，刘明耀，胡龙龙，蒋蓓尔，姜兴武，梁秋雯，邱子粱. 含氮五元芳香杂环化合物及其制备方法和应用. CN 109516955 B.