1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑的合成与应用研究

概述

1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑是一种重要的医药中间体，又名艾沙康唑中间体，分子式为C₁₂H₁₁F₂N₃O，分子量为251.23，主要用于合成抗真菌药物艾沙康唑的关键结构单元‌。从物质结构的角度分析，该化合物包含手性环氧乙烷和三唑环，具有优异的生物活性。作为三唑类衍生物，其环氧乙烷结构易与亲核试剂开环反应，进一步拓展了在药物分子修饰中的应用潜力‌。

合成探究

1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑的化合物结构复杂，包含1H-1,2,4-三唑环、(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基团等结构单元，我们探究该物质的合成可以采取分解的思维将其拆分为(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷的合成与1H-1,2,4-三唑的制备。其中1H-1,2,4-三唑是氟康唑等药物的中间体，它可以采取甲酰胺法制备：以甲酰胺和水合肼为原料合成 ，收率为 95.8%。也可以采取甲酰肼法：以甲酸甲酯为原料，分别经氨化制得甲酰胺，经肼解制得甲酰肼，再由甲酰胺与甲酰肼缩合制得目标产物[1]。制备得到两部分结构单元之后，通过环氧乙烷基团与1H-1,2,4-三唑的甲基化反应连接两单元即可得到1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑。

应用

艾沙康唑是一种新的三唑类广谱抗真菌药，体外研究显示，该药物具有广谱抗真菌作用，包括酵母菌(如念珠菌属)和霉菌(如曲霉属，毛霉属)。一项治疗侵袭性曲霉菌病的Ⅲ期临床试验显示，艾沙康唑的疗效不劣于伏立康唑，艾沙康唑治疗相关的肝胆，皮肤以及眼部等器官紊乱的不良反应发生率明显少于伏立康唑[2]。以1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑为起始原料，在正丁基氟化铵(TBAF)存在下与三甲基氰硅烷开环反应可以制备得到艾沙康唑中间体(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇。该法制得产品纯度和收率高，且该方法条件温和，易控，适合工业放大生产[3]。

参考文献

[1]杜斌.1H-1,2,4-三唑的制备[J].中国医药工业杂志, 2000, 31(11):515-515.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2000.11.020.

[2]宋婷婷,冯婧劼,马荣.抗真菌药物艾沙康唑研究进展[J].中国新药杂志, 2015, 24(3):10.

[3]宋承恩,林快乐,周伟澄,等.一种艾沙康唑中间体的制备方法:CN201810479131.0[P].