简介
1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪为白色至类白色结晶性固体，熔点约138–141 °C，易吸潮。易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇及水；该分子呈双氮杂环结构，碱性较强，其游离碱在空气中易吸收CO₂生成碳酸盐，固体宜于干燥、惰性气体保护下低温避光保存。
1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪的性状
合成
方法一：将1-苄基-4-哌啶酮749 g、1-甲基哌嗪794 g和5 wt%钯/碳催化剂（50%含水量）37.5 g装入容量为3L的高压釜中，氢气压力4MPa，温度60℃，反应3小时。然后加热至160℃，在相同温度下反应5小时，反应完成。反应完成后，冷却，过滤反应混合物，过滤掉5 wt%钯/碳催化剂，过滤后的残渣用甲苯洗涤，用气相色谱内标法对所得1-甲基-4-（哌啶-4-基）哌嗪的滤液进行定量分析。含有579 g（产率80%）1-甲基-4-（哌啶-4-基）哌嗪。经简单蒸馏得到纯度为98.7%的1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪（蒸馏回收率61%）[1]。
方法二：加入反应物tert-Butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate（20.0 g, 0.1 mol）、n-甲基哌嗪（11.0 g, 0.11 mol）、乙酸（0.6 g, 0.01 mol）和乙醇（100 mL）的混合物，用盐冰冷却浴冷却至-10℃。搅拌1小时，加入NaBH4 (4.2 g, 0.11 mol)，每份20份。将反应混合物在-10℃下搅拌4h，加入饱和NH4Cl水溶液（20ml）淬火。在减压下浓缩反应溶液以去除乙醇。用水（100 mL）稀释残留物，用乙酸乙酯（2×200 mL）提取。在无水MgSO4上干燥组合有机层，并通过过滤去除干燥剂。在减压下除去溶剂得到标题化合物1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪[2]。
胺化试剂
1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪用作芳香卤化物的胺化试剂，可在温和条件下与缺电子芳卤发生SNAr反应，快速引入哌啶-哌嗪双环胺基。例如：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吡唑[1,5-a]吡啶-3-酰基嘧啶-2-胺与4-(哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羧酸酯在DMA、DIPEA中100 °C反应5 h；补加1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪继续100°C 2 h 后静置过夜。混合物经SCX柱、NH₃/MeOH洗脱得到1-Piperazinecarboxylicacid,4-[[4-[4-[(5-chloro-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]-5-methoxy-2-nitrophenyl]-1-piperazinyl]carbonyl]-, 1,1-dimethylethyl ester (ACI)[3]。
参考文献
[1] One-step preparation of piperidines by reductive amination. Assignee: Koei Chemical Co., Ltd. Inventors: Nakamura, Ryosuke; et al.
[2] Xu, Huashen; et al. Synthesis and technology of anticancer drug Gilteritinib fumarate was studied. Russian Chemical Bulletin (2023), 72(8), 1921-1928.
[3] Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor. Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(20), 8249-8267.