介绍
苹果酸萨米多芬的全称为L-苹果酸萨米多芬，是一种由L-苹果酸与萨米多芬组成的复方药物，主要用于改善心肌代谢和缓解心绞痛症状。其作用机制是通过促进心肌细胞能量代谢、减少氧化应激，从而增强心脏功能。需在医生指导下使用，并严格遵循处方剂量。
图一 苹果酸萨米多芬
合成
（1）中间体A的合成：将（100g，293mmol）纳曲酮加入到1000mL反应瓶，加500mL水， 室温下加入（115 .5g，879mmol）70wt%叔丁基过氧化氢水溶液、（64 .2g，879mmol）N ,N‑二甲基甲酰胺、（5 .8g，29mmol）醋酸铜，升温至70℃搅拌4h，TLC检测反应完毕，降至室温，加入 300mL二氯甲烷萃取，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得黄色油状物116g， 即中间体A，收率96%。
图二 苹果酸萨米多芬合成第一步
（2）中间体B的合成：将（116g，281mmol）中间体A加入到1000mL反应瓶中，加入 500mL N ,N‑二甲基甲酰胺搅拌溶解，称取（3 .9g，14mmol）双‑（1 ,5‑环辛二烯）镍、（11 .8g， 28mmol）1 ,2‑双(二环己基磷基)‑乙烷、（89 .5g，422mmol）磷酸钾、（106 .4g，843mmol）吗啉基乙腈加入反应瓶中，用氮气置换反应瓶内空气，搅拌升温至120℃反应12h，TLC检测反应完毕，过滤，减压蒸馏，加入300mL水、300mL二氯甲烷萃取，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压蒸馏，加入500mL异丙醇，开启搅拌升温至60℃，保温搅拌2h，降温至20℃，析晶搅拌1h，抽滤得浅棕色固体82g，即为中间体B，收率83%。
图三 苹果酸萨米多芬合成第二步
（3）中间体C的合成：将（82g，234mmol）中间体B加入到1000mL反应瓶中，加入200mL 二甲基亚砜搅拌溶解，加入（97 .0g，702mmol）碳酸钾、246mL35wt%双氧水溶液，室温搅拌2h， TLC检测反应完毕，将反应液倒入1000mL纯化水中，用300mL二氯甲烷萃取，保留二氯甲烷相，减压蒸馏，加入400mL甲醇，开启搅拌升温至60℃，保温搅拌2h，降温至0℃，析晶搅拌1h， 抽滤得淡黄色固体76g，即为中间体C，收率88%。
图四 苹果酸萨米多芬合成第三步
（4）中间体D的合成：将（76g，206mmol）中间体C加入到1000mL反应瓶中，加入200mL 乙醇、（135g，2060mmol）锌粉，升温至60℃，缓慢滴加570mL 20wt%氯化铵水溶液，滴加完毕， 保温搅拌2h，TLC检测反应完毕，过滤，滤液蒸馏除去溶剂，加入300mL 5wt%氯化钠水溶液、 300mL 2‑甲基四氢呋喃萃取，保留有机相，减压蒸馏，加入300mL甲醇，开启搅拌升温至70 ℃，保温搅拌2h，降温至10℃，析晶搅拌1h，抽滤得类白色固体58g，即为中间体D，收率76%。
图五 苹果酸萨米多芬合成第四步
（5）制备苹果酸萨米多芬：将（58g，157mmol）中间体D加入到500mL反应瓶中，加入290mL无水乙醇、（23g，173mmol）L‑苹果酸升温至65 ℃搅拌溶解，保温搅拌1h，降温至10 ℃，析晶搅拌1h，抽滤得白色固体68g，即为苹果酸萨米多芬，收率86%。以上5步反应总收率46%，液相色谱检测其纯度99 .5%[1]。
图六 苹果酸萨米多芬合成第五步
参考文献
[1]山东齐都药业有限公司.L-苹果酸萨米多芬及其制备方法:202411082009.1[P].2024-10-29.