6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮的制备及其药物合成

背景技术

佐匹克隆为第三代镇静催眠药,由法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司于80年代中期以商品名IMOVANE 及 AMOBAN在欧洲等80多个国家上市,用于治疗睡眠紊乱。6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮是其关键中间体，本文将介绍一种合成该中间体的方法，为佐匹克隆的工业化生产提供了保障。

制备方法^[1]

步骤1:化合物3的制备

在装有机械搅拌、球形冷凝回流管的250mL三口瓶中依次加入15g 2,3-吡嗪二羧酸酐、13g 2-氨基-5-氯吡啶、0.12g 4-二甲氨基吡啶、120mL二甲苯,30℃时加入20.2g三乙胺。升温至80℃,反应8h;继续升温至回流,反应1h。停止加热,机械搅拌下自然降至室温,继续搅拌2h;改用冰浴降温,控制内温在0-5℃,搅拌2h。抽滤,滤饼用 50mL 1N稀盐酸洗涤一次,50mL水再次洗涤,60℃烘箱中干燥8h,得类白色固体22.1g,收率85%,纯度98%,熔点:232-235℃。

步骤2:化合物4(6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮)的制备

在装有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中加入50g化合物3，300mL二氧六环，搅拌使固体溶解。冰水浴降温,控制内温在10-15℃,分批加入3.7g硼氢化钾,加毕,继续反应0.5h,加入50mL自来水后继续搅拌约6小时。将反应液倒入500g冰水中,搅拌2h后抽滤，得到淡黄色固体6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮4g,收率87.4%,HPLC纯度98%。

药物合成

在装有机械搅拌、球形回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入20g化合物6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮，18.6g化合物5，300mL二氯甲烷，无水三乙胺35mL，2.0g 4-二甲氨基吡啶,室温搅拌2h后,回流反应1h,TLC显示底物反应完毕。自然冷却至室温,析出固体,抽滤,滤液用1N盐酸洗涤(50mLx2),减压蒸干溶剂,得类白色固体烘干称重26.7g。回流状态下固体溶于250mL乙酸乙酯,同时用2g活性炭脱色,1h后趁热过滤,滤液冷却析晶4h,抽滤,得23.6g佐匹克隆为白色固体,收率80%,熔点175-177℃[1]。

参考文献

[1]威海迪之雅医药化工开发有限公司,迪沙药业集团有限公司,威海迪素制药有限公司. 一种佐匹克隆的制备方法:CN201210327647.6[P]. 2014-03-26.