小檗红碱(berberrurine,BRB)属于原小檗碱类化合物,是一类异喹啉生物碱。小檗红碱最先从Berberise VulgarisL.中分离得到，经化学方法由盐酸小檗碱脱甲基得到。小檗红碱的分子式为C19H16NO4Cl，分子质量为321.33u,是高共轭电中性醌式结构,暗红色针状结晶(甲醇),mp280℃~282℃,碘化铋钾反应和亚甲二氧基反应阳性。盐酸黄连碱和小檗红碱在CaCO2细胞模型的吸收研究结果表明,盐酸黄连碱和小檗红碱可以经小肠上皮细胞被动转运进入体内,属于良好的吸收药物;其中小檗红碱的转运可能存在外流机制。小檗红碱体内吸收快,广泛分布于各种组织中,小檗红碱吸收后在肝脏分布最多,其次是肾,脾和心脏。
药理作用[1]
1、抗肿瘤作用
HoshiA等研究小檗碱和小檗红碱及其衍生物的抗肿瘤活性中发现小檗碱和四氢小檗碱衍生物没有抗肿瘤活性，而小檗红碱和它的酯类衍生物有很强的抗肿瘤活性。研究证明小檗红碱衍生物的９位去甲基结构是抗肿瘤活性的重要部位，其酯类衍生物和13位甲基衍生物 有很强的抗肿瘤作用。Zhou Y等在黄连次要成分对HepG2细胞的细胞毒性和降脂效果的研究中发现，小檗红碱在其所述的从黄连根茎中提取的巴马汀、小檗碱、黄连碱等13个化合物中细胞毒性最大。拓扑异构酶Ⅱ是很多临床用抗癌药的毒性靶点，小檗红碱有可能成为癌症临床治疗中新一代抗肿瘤药物，机制是小檗红碱存在拓扑异构酶Ⅱ毒性作用并且可以抑制其催化形成作用。
AMC5/B1对以Topo II为靶点的抗肿瘤药有交叉耐药性,而对其他抗肿瘤药并无交叉耐药性,Kang MR等用耐小檗红碱的结肠癌AMC5/B1细胞株研究小檗红碱与Topo II在体内的相互关系,发现AMC5对小檗红碱的耐药性与TopoII-α表达降低有关,推断小檗红碱的作用靶点可能是TopoII-α。利用生物信息学方法,在研究黄连解毒汤治疗脓毒症的潜在生物活性物质和治疗靶点一文中,提到了小檗红碱能剂量依赖性地抑制人癌细胞株上的PGE2产物，效应与组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA)存在与否相似。
2、降血脂血糖作用
小檗红碱具有降低胆固醇的作用。有研究表明,小檗碱、小檗红碱、唐松草分定、2,3-去亚甲基小檗碱和药根碱对上调肝细胞LDLR mRNA的表达、InsR mRNA的表迭及激活AMPK酶都表现出有一定的活性,以小檗碱活性最强,小檗红碱次之。在小檗红碱的9位引入羟基,可以增加小檗红碱脂溶性,为改善小檗碱的药动学特性、提高小檗碱的口服生物利用度提供了思考。Li Y H等利用小檗红碱酯类衍生物在体内能被一种酯酶水解成小檗红碱的特点,设计合成了一系列C(9)位酯类小檗碱衍生物,发现小檗红碱能很好地清除血液中总胆固醇和低密度脂蛋白。
ZhouY等在研究小檗碱代谢物对人肝癌细胞降脂作用时,证明小檗红碱可以适应上调低密度脂蛋白受体的表达而产生降脂作用，该实验能更好地说明小檗碱的体内降脂机制。随着小檗碱降糖作用的发现和机制研究的深入，研究者利用化学合成的方法在小檗红碱12位插入氨甲基形成衍生物,该衍生物有很好的降糖作用,效果可能超过小檗碱和胰岛素等。
3、抗微生物作用
小檗红碱存在于黄连、黄柏等中药中,可以看成是小檗碱分子结构脱9位甲氧基团转变为羟基后的衍生物,具有抗细菌、抗真菌、抗病毒等作用,其抗菌活性小于小檗碱。王道武等通过体外抗菌试验研究了小檗碱和小檗红碱及其衍生物对金黄色葡萄球菌、隐球菌及白色念珠菌、鲁希特念珠菌、克柔念珠菌的抑制作用,发现小檗红碱具有抗菌作用,特别是13位衍生物表现出更高的抗菌活性,原因可能是由于修饰物有更高的亲脂性,可以增强细胞膜的渗透性。Kim S M等研究了9位酰氧基和9位苯甲酰氧基取代9-去甲基小檗碱对其抗菌活性的影响,发现取代基亲脂性的大小对抗菌活性影响较大，取代基太短或太长都会减弱其活性。
4、抗炎作用
IL-8是趋化性细胞因子,可以促进炎症细胞趋化和诱导细胞增殖。单核细胞趋化蛋白-1对单核细胞具有趋化活性,激活单核细胞和巨噬细胞,使其胞浆内Ca2+浓度升高,超氧阴离子的产生和释放,并释放溶菌酶,上调单核细胞和巨噬细胞黏附分子和细胞因子IL-1和IL-6的产生,活化的巨噬细胞可抑制肿瘤细胞的生长。Cui H S等在IL-1和TNF-a诱导的人类视黄醛色素上皮细胞系ARPE-19研究中,检测了小檗红碱对IL-8和MCP-1表达的作用,结果表明小檗红碱能剂量依赖性地抑制ARPE-19细胞内IL-8和MCP-1蛋白浓度,下调其mRNA的表达。
5、对心血管系统的作用
张晓等研究和探讨了小檗红碱的降压与抗心律失常药理作用与机理,认为小檗红碱的降压与抗心律失常作用是主要作为钙阻滞剂产生的,同时小檗红碱对Na+通道或K+通道也有影响。
6、抗氧化作用
超氧化物歧化酶(SOD)广泛存在于需氧生物的各种器官以及一些专性厌氧生物中。所有的SOD都是一种能够有效清除活性氧自由基的多聚金属蛋白,在广泛的对植物器官进行研究后被发现。Pong-kittiphan V等在小檗碱及其酚类衍生物在人纤维肉瘤细胞上的抗氧化作用的研究中,发现小檗红碱有很好的直接抗氧化作用(IC50=87.4umol/L±6.65umol/L),机制是上调SOD基因的表达。Lo S N等在小檗碱调控的CYP抑制剂的氧化作用的研究中提到,小檗红碱有弱的CYP1抑制剂的作用。
参考文献
[1]李楚洁,侯少贞,苏子仁. 小檗红碱的药理作用研究进展[J]. 动物医学进展,2016,37(11):102-104. DOI:10.3969/j.issn.1007-5038.2016.11.023.