介绍
3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的分子式C₆H₅BrO₂S，外观为白色晶体粉末，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等极性有机溶剂，微溶于水；其分子以噻吩环为母核，2位取代羧酸甲酯基（-COOCH₃）、3位取代溴原子，溴原子的电负性与酯基的极性共同调控分子电子云分布，酯基易发生水解、氨解反应，溴原子可参与Suzuki、Heck等偶联反应。它广泛用于药物化学、材料化学及农用化学品领域。
图一 3-溴噻酚-2-羧酸甲酯
合成
路线一：将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯（100 g，0.6369 mol）悬浮在氢溴酸（220 ml）中，在室温下搅拌15 mm。将混合物冷却至0-5°C，在5°C以下滴加亚硝酸钠（46.0 g，0.666 mol）在水（100 ml）中。 将混合物搅拌至lhr，然后在室温下加入氢溴酸（260 ml）中的溴化铜（96.0 g，0.6692 mol）中。将所得混合物在60-65°C下搅拌2小时。将反应混合物用1200 ml水稀释，同时保持在25-30°C，通过冷却，并用两份600 ml乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取物混合，用600ml份水洗涤两次，并在无水硫酸钠上干燥。在60°C真空下蒸馏除去乙酸乙酯，得到129.0g（91.6%）黄色固体3-溴噻酚-2-羧酸甲酯，熔点47°C至48°C，HPLC纯度为96%[1]。
路线二：在一个0℃的三颈圆底烧瓶，该烧瓶配有回流冷凝器、添加漏斗或固体进气管和气体出口管。将5mL乙腈或固体中的对应胺（10mmol）缓慢加入反应溶液中，持续5分钟。在此添加过程中，反应溶液从最初的绿色变成完全黑色，并析出氮气。气体析出停止后，将反应混合物在 rt 下分层 2 小时。然后将混合物倒入100mL的10%盐酸水溶液中，用100mL乙醚萃取;有机层用100 mL 10%盐酸水洗涤一次。将所得醚溶液在无水钠上干燥2所以4乙醚在减少压迫下被去除。然后通过硅胶柱色谱纯化该产物3-溴噻酚-2-羧酸甲酯[2]。
图二 3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的合成
将3-溴噻吩-2-羧酸（2.2 g，10.0 mmol）、4 mol/L 盐酸（二氧六环溶液，1 mL）、浓硫酸（98%，0.2 mL）与甲醇（30 mL）的混合物加热回流24小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯稀释，随后依次用水、碳酸氢钠水溶液和半饱和氯化钠水溶液（洗涤两次）洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤后，在减压条件下浓缩至干，得到3-溴噻吩-2-羧酸甲酯，收率为定量收率（100%）[3]。
图三 3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: NATCO PHARMA - WO2016/92556, 2016, A1
[2][1]Iaroshenko O V ,Ali S ,Mkrtchyan S , et al.Design and synthesis of condensed thienocoumarins by Suzuki–Miyaura reaction/lactonization tandem protocol[J].Tetrahedron Letters,2012,53(52):7135-7139.
[3]Current Patent Assignee: ENANTA PHARMACEUTICALS - WO2009/79352, 2009, A1