2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的缩合反应与合成方法

2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈，常温常压下为白色至类白色固体粉末，不溶于水但是可溶于大部分有机溶剂例如四氢呋喃，二氯甲烷以及甲醇等。2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈主要用作医药分子中间体，在医药生产领域中主要用于药物分子奥拉帕尼的合成。

缩合反应

2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈结构中的内酯单元可在常见的有机胺类物质等发生缩合反应。

图1 2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的缩合反应

在一个干燥的反应烧瓶中将新鲜蒸馏的4-甲氧基苄基胺（0.75 mmol， 1.5当量）和      1,5,7-三氮杂双环 [4.4.0] 癸烯-5-烯（0.15 mmol, 30 mol%）加入反应瓶中。然后往上述反应混合物中缓慢地加入2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈（0.5 mmol， 1.0当量），然后往上述反应混合物中缓慢地加入甲苯（0.5 mL）。用隔膜封住小瓶，再将反应混合物在室温下搅拌反应大约1小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将反应混合物在真空下进行浓缩蒸发以除去挥发物。所得的剩余物通过使用硅胶柱色谱法纯化即可得到目标产物分子。[1]

合成工艺

有研究报道了奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的新合成方法，该报道的方法以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈为反应原料，在碱性条件与金属钯类化合物的催化下,经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈，这一步反应的反应收率70%以上。该合成路线与原工艺路线相比，避免了甲醇钠，甲磺酸等强碱强酸对设备腐蚀性较强类物的使用，并且缩短了反应步骤，使操作更加简便，减少了对环境的冲击力大，降低了成本。[2]

参考文献

[1] Lan, Chunling Blue ; et al, 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (TBD): An Organocatalyst for Rapid Access to 3-Hydroxyisoindolin-1-ones, European Journal of Organic Chemistry 2024, 27, e202400071.

[2] 陈国祥,陶春蕾,邵凤,等.一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法,中国发明专利,专利号,CN 201510442101[P].