2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺的特性及制备

背景及概述

2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺CAS:761440-16-8，通常为白色至类白色固体粉末。是一个重要的医药中间体或活性分子，主要用于抗癌药物的研究与开发。

关键特性与用途

2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺是c-Met激酶抑制剂的一个关键中间体。c-Met是一种受体酪氨酸激酶，其异常激活与多种癌症的肿瘤生长、侵袭和转移密切相关。因此，针对c-Met的抑制剂是抗癌药物研究的一个重要领域。2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺主要用于合成著名的抗癌药物克唑替尼(Crizotinib)，其商品名为赛可瑞(Xalkori)。克唑替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌。在合成克唑替尼的工艺路线中，该化合物是构建分子核心结构的重要片段。

制备

2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺通过亲核取代反应制备，将嘧啶环上的4-位氯原子与苯胺上的氨基连接起来，由于嘧啶环上2-位和4-位的氯原子活性不同（4-位更活泼），可以通过控制反应条件（温度、溶剂、催化剂）实现选择性胺化[1]。

图1 2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺的合成反应式

实验操作：

在氮气保护下，向装有2-(异丙基磺酰基)苯胺的甲苯溶液的烧瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶、碳酸铯、乙酸钯(Ⅱ)和三苯基膦。将反应混合物在氮气氛围下加热至回流并维持4小时。通过薄层色谱(TLC)监测反应，确认2-(甲基乙基磺酰基)苯胺已完全消耗。反应完成后，将混合物冷却至25-30℃并过滤。固体用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，通过减压蒸馏在60℃下除去甲苯和乙酸乙酯，得到粗产物。粗产物经柱色谱纯化，得到45.6g2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-4-嘧啶胺，为浅黄色固体，产率为65.6%（理论值）。

参考文献

[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 136, p. 497 - 510