背景技术
来那卡帕韦(Lenacapavir商品名为Sunlenca)由美国吉利德制药公司开发的一种用于治疗艾滋病的口服或注射的逆转录酶抑制剂，通过抑制HIV‑1逆转录酶的活性，阻断HIV‑1病毒的复制和传播，它的作用机制有助于降低艾滋病毒载量，延缓病毒复制速度，从而减缓疾病进展。在临床实验中，来那卡帕韦对抑制艾滋病特别是对那些已经尝试过其他HIV病毒治疗方式但病毒仍未在血液检测中达到无法检测水平的患者时显现出优异的治疗效果，并在体内的药代动力学特性显示出它的长效效应。来那卡帕韦于2022年8月首次在欧洲获批上市，随后同年12月被FDA批准上市。而来那卡帕韦用于HIV预防也处于研究阶段，有望在HIV预防方面也取得成功。
来那卡帕韦化学名为：N‑((S)‑1‑(3‑(4‑氯‑3‑(甲磺酰基氨基)‑1‑(2,2,2‑三氟乙 基)‑1H‑吲唑‑7‑基)‑6‑(3‑甲基‑3‑(甲磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3 ,5‑二氟苯 基)乙基)‑2‑((3bS,4aR)‑5,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a ,5‑四氢‑1H‑环丙并[3,4]环戊并[1,2‑c]吡唑‑1‑基)乙酰胺，一般以钠盐的形式进行制剂化应用。
制备方法[1]
PCT专利WO2018035359A1报道了来那卡帕韦的合成路线：先将双环[3.1.0]己‑3‑ 酮与三氟乙酸乙酯在六甲基二硅基胺基锂作用下缩合，然后在盐酸作用下与肼基乙酸乙酯进行环合反应得到双环并吡唑中间体，接着利用亚氯酸钠氧化苄位亚甲基形成羰基，先后经水解酯基生成羧酸中间体，利用乙二硫醇保护双键，再通过氟化氢吡啶氟化得到来那卡帕韦关键酸中间体的消旋产物，最后再手性拆分得到那卡帕韦关键手性酸中间体2‑((3bS,4aR)‑5,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a ,5‑四氢‑1H‑环丙并[3,4]环戊并[1,2‑c]吡唑‑1‑基)乙酸。
该专利利用3,6‑二溴吡啶‑2‑甲醛与(S)‑叔丁基亚磺酰胺形成的亚胺与3,5‑二氟苄基溴化锌进行加成反应，然后酸解脱去(S)‑叔丁基亚磺酰基，再利用Boc保护氨基得到(S)‑叔丁基(1‑(3,6‑二溴吡啶‑2‑基)‑2‑(3,5‑二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯，随后与3‑甲基‑3‑(甲基磺酰基)‑1‑丁炔偶联得到来那卡帕韦关键手性胺中间体(S)‑叔丁基(1‑(3‑溴‑ 6‑(3‑甲基‑3‑(甲基磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3 ,5‑二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯。然后将关键手性胺中间体与来那卡帕韦关键硼酸酯中间体4‑氯‑7‑(4,4,5,5‑四甲基‑ 1,3,2‑二氧硼戊环‑2‑基)‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑3‑胺进行Suzuki偶联，接着利用双甲磺酰基保护氨基，随后利用三氟乙酸酸解脱去Boc保护，最后与2‑((3bS,4aR)‑5 ,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a,5‑四氢‑1H‑环丙并[3,4]环戊并[1,2‑c]吡唑‑1‑基)乙酸在缩合剂HATU的作用下缩合，并一锅法利用氢氧化锂碱解脱去一分子甲磺酰基得到目标产物来那卡帕韦。
参考文献
[1]杭州科巢生物科技有限公司. 一种来那卡帕韦钠及其系列中间体化合物的合成方法:CN202510126604.9[P]. 2025-05-09.