艾伯维抗癌药维利帕尼Veliparib(ABT-888)是一种有效的聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1和PARP-2抑制剂。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗,其中包括去年刚启动的2项I期关于乳腺癌的临床试验。(S)-2-甲基脯氨酸是合成维利帕尼的重要中间体，(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐是其更稳定的盐酸盐的形式，它是一种α-氨基酸的一种异构体，无色结晶体，可溶于水和一些有机溶剂。本文将介绍以L-脯氨酸(2)为起始原料，采用不对称合成的方法高收率合成中间体(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐。
合成方法[1]
一、3-(三氯甲基)四氢-1H,3H -吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)的制备
将甲苯(3L),冰醋酸(300mL),L-脯氨酸(300g,2.6mol)和三氯乙醛水合物(647g,3.9mol)加入到反应瓶中,升温至回流分水,反应8小时,反应基本完全,70℃减压蒸馏出溶剂,残留物用石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体3-(三氯甲基)四氢-1H,3H -吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)516g,收率81%。
二、(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)的制备
将3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(49.5g,0.202mol)和四氢呋喃(300mL)加入到反应瓶中,液氦降温至-70°C,滴加二异丙基氨基锂(41.7g,0.389mol)/四氢呋喃(150mL)溶液,控温-70℃~-60℃，约1小时滴加完,加完后继续搅拌反应1小时,滴加碘甲烷(75g,0.528mol)/四氢呋喃(200mL)溶液,加完后继续搅拌反应4小时,反应完毕后,升温至-30℃,加入氨水(300mL),搅拌半小时,分液,有机层水洗一次,减压浓缩后得油状物(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H -吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)44.7g,收率:85%。
三、(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)的制备
将(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(40g,0.155mol),甲苯(200mL)和盐酸(50mL)加入反应瓶中,搅拌加热至80℃,保温搅拌反应4h,减压浓缩至干,残留物加入200mL丙酮打浆1h,抽滤得到白色固体(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)15.8g，收率79%。
参考文献
[1]孙远东. (S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐的合成[J]. 安阳师范学院学报,2019(5):17-19. DOI:10.3969/j.issn.1671-5330.2019.05.006.