(S)-2-甲基脯氨酸又称(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸，是艾伯维抗癌药维利帕尼Velipa曲(ABT-888)的重要中间体，是一种有效的聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1和PARP-2抑制剂。(S)-2-甲基脯氨酸还是达利雷生、维利帕尼、曲非奈肽等多种重要药物的关键起始物料，在药物化学中广泛应用于合成肽模拟物和药物应用中脯氨酸衍生构建单元。
制备方法
S1：2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)的制备
将5-羟基-2-戊酮500g(4.9mol)、碳酸铵845g(8.8mol)加到5kg水和1kg乙醇中，加入氰化钾319g(4.9mol)升温至60℃反应2小时；然后加入NaOH 235g(5.9mol)，升温至90℃水解6～8小时至反应完全；料液降温至25℃后以浓盐酸调节pH至6.8，以乙酸乙酯5kg萃取 三次，饱和盐水2kg洗涤一次；50℃减压浓缩得到2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸(式2)610g，收率84.6％。
S2：(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸盐的制备
将2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸200g(1.36mol)和L-扁桃酸206.8g(1.36mol)加到2.4kg异丙醇中，升温至80℃搅拌溶解2小时；然后降温至60℃并加入2g晶种((S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸)，保温诱导析晶至有明显固体析出，然后于6小时内缓慢降温至5～10℃继续析晶2.5小时，过滤，以预冷至0℃的异丙醇洗涤；45℃真空干燥后得到(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸盐160g；收率39％，纯度98.2％。
S3：(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的制备
将上述步骤得到的(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸160g加到480g水和1600g乙酸乙酯中，2M盐水调节pH至7.2～7.8；将水层分离后，有机相以饱和盐水洗涤2次；有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓缩至160g，加入环己烷320g，升温回流溶清后缓慢降温至0℃继续析晶，经过滤、环己烷洗涤、真空干燥后得到(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸65g，收率82.7％；纯度99.8％。
S4：(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸的制备
将(S)-2-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸60g(0.41mol)加到500g 10％碳酸钠水溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯100g(0.458mol)，25℃反应12h；反应完全后以20％柠檬酸水溶液调节pH至3～4，600g乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干得(S)-2- 叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸92.8g，收率91.7％。
S5：(S)-2-甲基脯氨酸的制备
将上述步骤得到的(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羟基-2-甲基戊酸55g(0.2225mol)加到150ml乙腈中，加入氯化亚砜28g(0.235mol)，升温至回流反应4～5小时至反应完全，然后将反应液降温至-5℃缓慢加入三乙胺50g(0.494mol)，再升温至30～45℃至关环反应完全；待达到反应终点后，将料液缓慢加到已预冷至0℃的325g 40％柠檬酸中淬灭，加入乙酸乙酯充分搅拌后分取有机相；饱和盐水100g洗涤一次；有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加入甲基叔丁基醚110g回流打浆1小时，降至室温后过滤得(S)-2-甲基脯氨酸25.5g，收率88.7％，纯度99.96％，手性纯度100.0％[1]。
参考文献
[1] 山东四环药业股份有限公司. 一种光学活性2-甲基脯氨酸的制备方法:CN202010035671.7[P]. 2020-05-12.